In der Arbeitsgruppe sind Internisten, Chirurgen und Radiologen aktiv, die sich auf die Therapie hepatobiliärer Tumore spezialisiert haben. Wissenschaftliche Schwerpunkte der laufenden und geplanten Studien sind die Integration neuer molekularer Substanzen, einschließlich translationaler Analysen zur Identifizierung prädiktiver Marker, sowie Konzepte zur adjuvanten Therapie und multimodale Therapieansätze für frühe Tumorstadien.

Hepatozelluläres Karzinom (HCC)

HCC - Frühes Stadium

In der IMMULAB Studie (A phase II trial of immunotherapy with pembrolizumab in combination with local ablation for patients with early stage HCC) wird der peri-interventionelle Einsatz einer Immuntherapie im Rahmen einer lokalen Ablation mittels RFA untersucht. Insgesamt wurden in diese einarmige Studie 30 Patienten eingeschlossen und die Rekrutierung konnte im Mai 2021 erfolgreich beendet werden. Aktuell ist noch ein Patient in Behandlung. Eine erste Vorstellung der Ergebnisse ist beim ASCO-GI 2023 erfolgt. Ein Update der Studie wird beim ASCO-GI 2025 Jahr vorgestellt.

HCC - Intermediäres Stadium

In der IMMUTACE Studie (A phase II single-arm, open-label study of transarterial chemoembolization (TACE) in combination with nivolumab performed for intermediate stage HCC) wird die Kombination aus Immuntherapie und einem lokalen ablativen bzw. transarteriellen Therapieverfahren untersucht. Die Rekrutierung der Studie ist beendet. Die ersten Daten der Studie wurden auf dem ESMO 2021 als late breaking und beim ASCO 2022 als Abstract vorgestellt. Aktuell werden die Arbeiten des translationalen Programms durchgeführt und eine Vollpublikation ist für 2025 geplant.

Die IRITACE Studie (TACE with irinotecan and mitomycin C versus TACE with doxorubicin in patients with HCC not amenable to curative treatment, a randomized multicenter phase 2 trial) untersucht den Einsatz der Kombination von Irinotecan und Mitomycin C im Vergleich zu Doxorubicin im Rahmen der TACE. Insgesamt sollten in 15 Zentren 104 Patienten bei 1:1 Randomisierung eingeschlossen werden. Auf Grund schlechter Rekrutierung musste die Studie vorzeitig beendet werden.

Die DEMAND Studie (Atezolizumab/bevacizumab followed by on-demand TACE or initial synchronous treatment with TACE and atezolizumab/bevacizumab) ist eine randomisierte, multizentrische IIT-Studie der Phase 2. Es wird die Wirksamkeit der Kombination einer Immuntherapie mit Atezolizumab/Bevacizumab (Atezo/Bev) mit der TACE oder ablativen Verfahren geprüft. Dazu werden an 15 Zentren deutschlandweit insgesamt 106 Patienten über einen geplanten Zeitraum von 26 Monaten in zwei Studienarme 1:1 randomisiert. Patienten in Arm A werden initial mit Atezo/Bev behandelt. Die TACE oder eine lokale Ablation erfolgt in diesem Behandlungsarm gezielt bei dem Auftreten einer progredienten Läsion. Patienten in Arm B werden synchron mit Atezo/Bev und TACE therapiert. Aktuell sind 24 von 106 Patienten eingeschlossen und 14 Zentren von 15 initiiert. Bei Interesse können noch einzelne Zentren an der Studie teilnehmen.

In der Phase 2 IMMUWIN Studie (Durvalumab and tremelimumab in combination with either Y-90 SIRT or TACE for intermediate stage HCC with pick-the-winner design) werden 84 Patienten 1:1 in einen Behandlungsarm aus kombinierter Immuntherapie plus SIRT oder kombinierter Immuntherapie plus TACE randomisiert. Der primäre Endpunkt ist das radiologische Ansprechen. Auf Grund der schlechten Rekrutierung wurde der TACE-Arm vorzeitig geschlossen und die Studie läuft als ein-armige SIRT-IO Studie weiter. Ursprünglich sollten 84 Patienten in die Studie aufgenommen werden. Die Patienten sollten auf der Grundlage einer 1:1-Randomisierung dem Behandlungsarm A oder B zugewiesen und nach AFP (hoch vs. niedrig, wobei hoch > 400 ng/ml und niedrig ≤ 400 ng/ml bedeutet) und mikrovaskulärer Invasion (MVI ja vs. nein) stratifiziert werden. Ab dem 14. Juni 2023 werden keine Patienten mehr für den TACE-Arm rekrutiert, so dass insgesamt 55 Patienten in die Studie aufgenommen werden sollen. Diese Zahl umfasst 11 Patienten, die in Arm B / TACE aufgenommen wurden, und 44 Patienten, die in Arm A / SIRT aufgenommen werden sollen. Die Sicherheitseinleitungsphase (SLP) der Studie, die die ersten 5 Patienten pro Behandlungsarm (insgesamt 10 Patienten) umfasste, wurde am 08-Nov-2022 ohne Sicherheitsbedenken abgeschlossen. Die Studie wurde daher gemäß dem Protokoll fortgesetzt. Die erste Patientenaufnahme (FPI) erfolgte am 27-Apr-2021. Insgesamt wurden bis zum Ende dieses Berichtszeitraums 30 Patienten in die Studie aufgenommen [19 Patienten in Arm A (SIRT), 11 Patienten in Arm B (TACE)]. 27 der 30 Patienten erhielten sowohl eine lokoregionale Therapie (SIRT/TACE) als auch eine Dosis Tremelimumab

Die ABC-HCC Studie (Atezolizumab plus Bevacizumab versus transarterial chemoembolization (TACE)) ist eine nicht verblindete, internationale, randomisierte, multizentrische Phase IIIb Studie. Hierbei wird im direkten Vergleich die Wirksamkeit und Sicherheit der Kombination einer Immuntherapie mit Atezolizumab/Bevacizumab (Atezo/Bev) mit der TACE geprüft. Dazu sind gegenwärtig 71 Zentren für die Randomisierung mit greenlight in Deutschland, Österreich, Spanien, Italien, Frankreich, Japan und bald wahrscheinlich auch Indien insgesamt wurden insgesamt 157 von 434 Patienten in eingeschlossen. Die 1:1 Randomisierung wird nach vier Merkmalen stratifiziert: Region (westliche vs. Asiatische Länder), AFP (≥200 ng/mL vs. ≤200 ng/mL), ALBI score (1 vs. 2), vaskuläre Invasion (ja vs. nein). Patienten im experimentellen Arm A werden in dreiwöchentlichen Zyklen mit Atezo/Bev behandelt. Patienten im Standard Arm B erhalten eine erste TACE und - falls erforderlich, eine zweite TACE nach 8 Wochen. Danach kann eine zusätzliche TACE bei Bedarf durchgeführt werden, um ein objektives Ansprechen zu erreichen, zu verbessern oder aufrechtzuerhalten. Die Behandlungsphase in beiden Armen ist auf maximal 24 Monate ausgelegt. Die „Zeit bis zum Versagen der Behandlungsstrategie (Time to failure of treatment strategy (TTFS))“ wurde als innovativer primärer Endpunkt definiert und spiegelt die Zeit wider, bis eine neue therapeutische Strategie erforderlich ist. Aktuell sind 157 von 434 Patienten eingeschlossen und bereits 71 Zentren initiiert. Bei Interesse können noch einzelne Zentren an der Studie teilnehmen.

HCC - Fortgeschrittenes Stadium

MONTBLANC. Die MONTBLANC Studie ist eine randomisierte, nicht verblindete, multizentrische, internationale Phase-II-Studie mit dem Zweck der Prüfung der Wirksamkeit und Sicherheit einer sequenziellen im Vergleich zur frühzeitigen dreifach-Therapie mit Durvalumab, Tremelimumab und Bevacizumab im inoperablen Leberzellkarzinom. Die Patienten werden randomisiert zwischen einer Kombinationstherapie mit Durvalumab 1500 mg alle 4 Wochen plus einer einmaligen Gabe von Tremelimumab 300 mg im ersten Zyklus, ergänzt um  Bevacizumab 15mg/kg alle 3 Wochen ab radiologischer Progression bzw. bei Fehlen objektivem Therapieansprechens (Arm A) und einer Kombinationstherapie mit Durvalumab 1500 mg alle 4 Wochen plus einmaliger Gabe von Tremelimumab 300 mg im ersten Zyklus, ergänzt um Bevacizumab, das ab dem zweiten Zyklus alle 3 Wochen gegeben wird (Arm B). Aktuell sind 31 von 70 Patienten eingeschlossen an 7 Zentren in Deutschland. Eine Erweiterung nach Italien wird im kommenden Jahr erfolgen. Eine Vorstellung der Studie ist auf dem ASCO GI 2024 und DGHO 2024 als Trial in Progress erfolgt, die erste Sicherheitsanalyse wurde auf der Viszeralmedizin 2024 mit dem Otto-Porges Abstractpreis ausgezeichnet.

In der einarmigen AURORA Studie (A Phase II, non-randomized, single arm, translational study of cabozantinib for patients with HCC refractory to lenvatinib treatment) wird der Einsatz von Cabozantinib nach Vortherapie mit Lenvatinib oder Lenvatinib plus immunonkologischer Antikörper untersucht. Zu diesem Therapiesetting liegen bisher keine spezifischen prospektiven Studiendaten vor. Es war geplant, 45 Patienten in die Studie einzuschließen. Zum 31. Dezember 2023 wurde die Rekrutierung wegen unzureichender Patientenrekrutierung vorzeitig abgebrochen. Der erste Patient wurde am 8. Dezember 2020 rekrutiert. Insgesamt wurden bis zum Ende des Berichtszeitraums 22 Patienten rekrutiert.

Ebenfalls hat die Rekrutierung die sog. CABORISE- Studie beendet. Die CABORISE Studie (A phase II study evaluating reduced starting dose and dose escalation of Cabozantinib as second-line therapy for advanced HCC in patients with compensated liver cirrhosis) untersucht den Effekt einer niedrigeren Startdosis von Cabozantinib bei der Zweitliniensitutation. Es sollten 40 Patienten in 10 Zentren eingeschlossen werden. Am 20.10.2023 konnte die Rekrutierung nach Einschluss des 40. Patienten beendet werden. Die Studie hat somit vollrekrutiert und die Daten werden publiziert werden.

Die DIAL 1 Studie (A phase I/II multicenter, open-label study of DKN-01 to investigate the anti-tumor activity and safety of DKN-01 in patients with hepatocellular carcinoma and WNT signaling alterations) untersuchte bei Patienten mit Nachweis einer WNT-Aktivierung im Tumor den Einsatz von DKN-01 alleine und in Kombination mit Sorafenib. Insgesamt wurden in der Phase 1 8 Patienten mit Nachweis einer histologischen Positivität für die Glutamin-Synthetase an 5 Zentren eingeschlossen werden. Die Studie wurde im Dezember 2021 vorzeitig beendet bei schlechten Rekrutierungszahlen und neuem Standard-of-Care. Zusammenfassend konnte DKN-01 in der Studie bei HCC Patienten sicher verabreicht werden und wurde sowohl in der Mono-Therapie als auch in Kombination mit Sorafenib gut vertragen. DKN-01 zeigte als Monotherapie eine limitierte anti-tumorale Wirkung. Die Translationalen Analysen stehen aus.

In der IMMUNIB Studie (A phase II trial of immunotherapy with Lenvatinib in combination with nivolumab for patients with early advanced hepatocellular carcinoma) wird die Wirksamkeit von Nivolumab und Lenvatinib in der Erstlinie beim fortgeschrittenen HCC untersucht. Die Studie konnte im November 2021 die Rekrutierung beenden. Erste Daten wurden als Abstract auf dem ASCO 2022 vorgestellt. Eine aktuelle Analyse zeigte, dass 8 Patienten der Studie noch kein Progress entwickelt haben und 13 Patienten noch nicht verstorben sind. Aktuell werden die translationalen Arbeiten durchgeführt und eine Vollpublikation ist für 2025 geplant.

In der PRECISE-MD Studie sollen Diagnosestrategien durch multizentrische Datenintegration und Biomarkerentwicklung beim Pankreaskarzinom und hepatozellulären Karzinom verbessert werden.

PLATON (Platform for analyzing targetable tumor mutations) ist ein molekulares Register, in der bei Patienten mit HCC, aber auch Gallengangs-, Pankreas- und Magenkarzinomen, zu Beginn der palliativen Therapie eine zentrale molekulare Analyse mittels Panel-Sequenzierung erfolgen soll. In dem Register werden zum einen klinische Verlaufsparameter dokumentiert werden, zum anderen soll eine Übersicht über Studienzentren entstehen, die Studien für Patienten mit definierten genetischen Alterationen anbieten. Über 120 Zentren wurden bereits initiiert und über 400 Patienten wurden eingeschlossen. Im Rahmen des Registers wird seit Mitte 2021 eine molekulares Tumorboard angeboten, an dem alle teilnehmenden Zentren teilnehmen können. Weitere Zentren können sich gerne beteiligen

Biliäre Karzinome

Neo-/Adjuvante Therapie:

Die GAIN-Studie ist eine von der Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) geförderte Studie der AIO, CALPG (Chirurgische Arbeitsgemeinschaft Leber Galle Pankreas) und ACO (Assoziation Chirurgische Onkologie). Im Rahmen der randomisierten multizentrische Phase III- Studie erfolgt eine neoadjuvante resp. perioperative Chemotherapie mit Gemcitabin plus Cisplatin gefolgt von radikaler Leberresektion versus direkter radikaler Leberresektion (SOC) mit oder ohne adjuvante Chemotherapie (Investigators- Choice) bei Gallengangs- oder Gallenblasenblasenkarzinom. Aufgrund der langsamen Rekrutierung musste die Studie bei 70 randomisierten Patienten abgebrochen. Es findet derzeit das Datencleaning statt und die Studie soll 2025 publiziert werden.

In der ACTICCA-1 Studie wird in Zusammenarbeit von Chirurgie, Gastroenterologie und Onkologie der Stellenwert einer adjuvanten Chemotherapie mit Gemcitabin und Cisplatin nach Resektion von Cholangiokarzinomen im Vergleich zum aktuellen Standard, initial alleinige Nachsorge, seit 09/2017 Capecitabin, untersucht.  Die Rekrutierung aller geplanten 781 Patienten wurde 2023 abgeschlossen. Der Endpunkt der Studie ist das krankheitsfreie Überleben zwei Jahre nach Resektion. Diesbezüglich ist die erste Auswertung für 2025 vorgesehen.

In der adjuvanten Situation hat rekrutiert die ADJUBIL- Studie bereits zügig vollrekrutiert, eine randomisiert auf Phase-II-Studie. Es erfolgt der randomisierte Vergleich von Immuntherapie mit Durvalumab und Tremelimumab (STRIDE) in Kombination mit Capecitabin vs. alleiniges Durvalumab und Tremelimumab (STRIDE) nach kurativer Resektion von Gallengangs- und Gallenblasenkarzinomen.   Es handelt sich hierbei um ein nach dem Pick the winner Prinzip arbeitende Studie, mit dem Plan der Bewertung der Anti-Tumor-Aktivität der Kombination von Durvalumab und Tremelimumab mit oder ohne Capecitabine anhand der rezidivfreien Überlebensrate nach 24 Monaten (RFS@24) und ggf. dem Übergang in eine Phase- III Studie mit dem überlegenen Arm. Die Studie wird Im Januar 2025 auswertbar sein, sodass 2025 die Publikation der Daten erfolgt.

Die PEARLDIFER Phase-II-Studie evaluiert das in der 2nd line bereits auf Basis der Fight- 202- Studie zugelassene Pemigatinib in der adjuvanten Situation bei lokal fortgeschrittenem nicht metastasiertem intrahepatischem Cholangiokarzinom (iCCA), mit nachgewiesenen FGFR2-Fusionen. Eine adjuvante eingeleitete Capecitabine- Therapie ist erlaubt. Neue Zentren wurden zusätzlich initiiert. Es werden noch weitere Zentren gesucht.

Die ADIVO Phase-II Studie soll in der adjuvanten Erhaltungstherapie aktiv werden. Bei Patienten die im Rahmen einer zentralen Testung eine mIDH1 – Mutation aufweisen, welche im Zeitraum der klassischen durchgeführten adjuvanten Chemotherapie getestet wird. Bei Bestätigung der Mutation in IDH1, kann nach Abschluss der Adjuvans, dann die 1- jährige Therapie mit Ivosidenib erfolgen. Es sollen 70 Patienten in Deutschland und wahrscheinlich auch Frankreich eingeschlossen werden. Die Studie ist von einem umfangreichen translationalen Programm begleitet. Die Rekrutierung wird Q1 2025 starten.

Firstline/Second-line Therapie:  

In der IMMUCHEC Studie (AIO-HEP-0117, a randomized phase II trial of durvalumab and tremelIMUmab with gemcitabine or gemcitabine and cisplatin compared to gemcitabine and cisplatin in treatment-naïve patients with CHolangio- and gallbladdEr Carcinoma) wird die duale Checkpoint-Inhibition mittels PD-L1 und CTLA4 Blockade in Kombination mit Chemotherapie beim CCA in der Erstlinien-Therapie untersucht. Die Studie konnte erfreulicherweise die Rekrutierung wie geplant beenden und befindet sich jetzt im follow-up. Erste Daten wurden beim EMSO 2022 vorgestellt. Eine Vollpublikation ist für 2025 geplant.

In der etwas kleineren IRIBIL-Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit einer Chemotherapie mit 5-FU, Folinsäure und Irinotecan (FOLFIRI) im Vergleich zur Chemotherapie mit 5-FU und Folinsäure in der Zweitlinie untersucht. Die Studie wurde vorzeitig beendet. Es erfolgte eine Protokollanpassung mit Schließung des Arm B.

Die IMMUWHY-Studie ist eine Phase-II-Studie zur Immuntherapie mit Durvalumab oder Durvalumab und Tremelimumab, beide in Kombination mit einer Y-90-SIRT-Therapie bei Patienten mit intrahepatischem Cholangiokarzinom im fortgeschrittenen Stadium, die eine Y-90-SIRT-Therapie als Standardbehandlung erhalten sollen. Die Studie hat bereits Zentren initiiert und kann aktiv rekrutiert werden. 32 von 50 Patienten sind aktuell eingeschlossen. 2024 wurden zudem 4 Zentren in Spanien geöffnet die bereits die Rekrutierung aufgenommen haben.

Die Advance-Studie eruiert im einarmigen Phase-II Design die Kombination aus Atezolizumab und Derazantinib bei Patienten mit fortgeschrittenem intrahepatischem Cholangiokarzinom mit FGFR2-Fusionen/ Rearrangements im palliativen Setting mit max. 1 vorangegangenen Therapielinie. Die Rekrutierung der Studie konnte 2024 bereits abgeschlossen werden.

Die TRAP-BTC- Studie untersucht die Wirksamkeit und Sicherheit der Chemo- Doublette Gemcitabine und Cisplatin plus Trastuzumab und Pembrolizumab bei zuvor unbehandeltem HER2-positivem Gallengangs- und Gallenblasenkarzinomen. Die Studie wurde bereits gemäß CTIS eingereicht, mit geplantem FPI im Januar 2024. Primärer Endpunkt ist die ORR@6 months. Die Studie soll an 6 – 8 Zentren insgesamt 24 Patienten einschließen.

In der ACTICCA-2 Studie wird randomisiert (1:1) der Einsatz einer endoskopischen Radiofrequenzablation bei perihilärem oder duktalem Cholangiokarzinom in Ergänzung zur Stentversorgung und palliativen Chemotherapie untersucht. Die Initiierung der zehn in Deutschland geplanten Zentren hat begonnen und Mitte Oktober ist der erste Patient am Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf randomisiert worden. Die Studie läuft über zwei Jahre, weitere Zentren sind willkommen.

Die einarmige, multizentrische BATTALION Phase-II-Studie untersucht die Wirksamkeit von Botensilimab und Balstilimab in Kombination mit Gemcitabin/Cisplatin bei zuvor unbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Gallengangskarzinom. Der primäre Endpunkt ist ORR. Aktuell liegt eine Zusage für die Bereitstellung von Botensilimab und Balstilimab von Agenus Inc. vor. Für die weitere Finanzierung wurde das Studienproposal zur Förderung beim NCT (Overarching Clinical Translational Trial (OCT2) program) eingereicht.

Registerstudien

Aktuelle Daten haben gezeigt, dass bis 50 % der Patienten mit biliären Karzinomen genetische Veränderungen aufweisen, für die bereits gezielte molekulare Therapien verfügbar sind. Viele dieser genetischen Veränderungen wurden in Phase-2/3-Studien untersucht und zeigten ermutigende klinische Ergebnisse. Während über die prädiktive Rolle von Core- und Non-Core-HRD-Mutationen, insbesondere bei Pankreas-Ca, umfangreiche Daten vorliegen, gibt es in diesem Zusammenhang nur wenige Informationen über biliäre Karzinome. Ziel dieser retrospektiven Erhebung ist es die prädiktive und prognostische Bedeutung von HRD Alterationen bei biliäre Karzinomen zu überprüfen: sind diese Alterationen Biomarker für die Vorhersage der Wirksamkeit von platinbasierten Therapien, Immuntherapien und/oder PARP-Inhibitoren beim BTC? Aufgrund der relativ geringen Prävalenz dieser Mutationen wollen wir das prognostisches und prädiktives Potenzial in einer multizentrischen globalen retrospektiven Studie untersuchen.

Das „Das CAO / CAMIC / AIO- Deutsche Zentralregister für inzidentelle Gallenblasenkarzinome“ – „The German Registry“ beinhaltet zurzeit mehr als 1200 Fälle von inzidentellen Gallenblasenkarzinom. Auch werden gegenwärtig Materialproben der Registerpatienten gesammelt, die dann weiter molekular untersucht werden sollen. Das Register ist das größte biliäre Register in Europa und bei „orphanet“ als „Deutsches Zentralregister okkultes Gallenblasenkarzinom“ gelistet.  Daten des Deutschen Zentralregisters haben Eingang in die aktuelle S3- Leitlinie "Diagnostik und Therapie von Gallensteinen" gefunden, die die Therapie des Gallenblasenkarzinoms mit umfasst. Gerne können Patienten an das Register gemeldet werden.

Aus dem Register heraus sind bereits zwei Folgeprojekte.  Zum einen die sog. von CONGENIAL- Studie, wo ein sog. comprehensive genomic profiling der Registerpatienten und Matching dieser Daten mit den klinischen Registerdaten erfolgt. Es erfolgte hierbei die Testung mittels Foundation One Heme + konventionelle HER2-, Claudin 18.2- und PD-L1- Testung von Gallenblasenkarzinompatienten. Die molekulare Analyse von 200 Patienten aus dem Register ist ganz aktuell abgeschlossen und die Daten werden 2025 publiziert. Zum anderen die PERSUASION-BTC-Plattform, die prospektiv alle Gallengangsentitäten registriert und hierbei den kompletten Überlebenszyklus der Patienten, samt Therapien, Quality of Life Daten etc. erfasst. Aktuell sind 80 Patienten in die Studie eingeschlossen.

Publikationen aus der AG Hepatobiliäre Tumoren (Zeitraum 12/2023 – 11/2024)

Ettrich TJ, Modest DP, Sinn M, Striefler JK, Opitz B, Goetze T, Gallmeier E, Angermeier S, Fischer von Weikersthal L, Jacobasch L, Waldschmidt D, Niedermeier M, Sohm M, Berger AW, Manzini G, Fehrenbach U, Auer TA, Hosse C, Vogele D, Sookthai D, Schaaf M, Muche R, Hinke A, Seufferlein T, Perkhofer L.J Nanoliposomal Irinotecan With Fluorouracil and Leucovorin or Gemcitabine Plus Cisplatin in Advanced Cholangiocarcinoma: A Phase II Study of the AIO Hepatobiliary-YMO Cancer Groups (NIFE-AIO-YMO HEP-0315). Clin Oncol. 2024 Sep 10;42(26):3094-3104. doi: 10.1200/JCO.23.01566.

Vogel A, Saborowski A, Wenzel P, Wege H, Folprecht G, Kretzschmar A, Schütt P, Jacobasch L, Ziegenhagen N, Boeck S, Zhang D, Kanzler S, Belle S, Mohm J, Gökkurt E, Lerchenmüller C, Graeven U, Pink D, Götze T, Kirstein MM. Nanoliposomal irinotecan and fluorouracil plus leucovorin versus fluorouracil plus leucovorin in patients with cholangiocarcinoma and gallbladder carcinoma previously treated with gemcitabine-based therapies (AIO NALIRICC): a multicentre, open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2024 Aug;9(8):734-744. doi: 10.1016/S2468-1253(24)00119-5.