Die AIO-STS-0217/ass Studie untersucht den Stellenwert einer CDK4/6 Inhibition bei lokal fortgeschrittenen Chordomen mittels Palbociclib. Eingeschlossen wurden Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Chordom und nachgewiesenem Verlust von p16 oder CDKN2A und Vorhandensein von CDK4/6 und RB1, die nicht für eine kurative Operation oder Strahlentherapie in Frage kommen. Palbociclib 125 mg/Tag wurde in einem 21-Tage-on/7-Tage-off-Schema verabreicht. Der primäre Endpunkt der Studie ist die Krankheitskontrollrate (DCR). Insgesamt wurden 26 Patienten eingeschlossen. Die primären Chordome befanden sich im Sakrokoccygealbereich (n=14), an der Schädelbasis (n=4) und in anderen Teilen der Wirbelsäule (n=8). Palbociclib wurde gut vertragen. Bei den unerwünschten Ereignissen handelte es sich meist um leichte Zytopenien (CTC-AE °1-2); ein CTC-AE °5 wurde registriert (neutropene Sepsis). Die Zwischenanalyse ergab 6/18 Patienten (33 %) mit SD und keinen Patienten mit PR oder CR. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 5,75 Monate (95 % Konfidenzintervall [KI], 3,55 - nicht erreicht), und die mediane Anzahl der angewandten Zyklen lag bei 6 (Bereich 2-42). Das Gesamtüberleben nach 2 Jahren betrug 74 % (95 % KI, 56-97 %). Korrelative Biomarker-Studien, einschließlich WGS/WES und RNA-seq. sind noch nicht ausgewertet. Die Studie wurde aufgrund unzureichender Rekrutierung vorzeitig beendet. Es handelt sich um die erste Proof-of-Concept-Studie bei Chordomen, in der ein genomischer Marker zur Vorhersage der Aktivität von Palbociclib verwendet wurde. Die Therapie mit Palbociclib führte zu einer DCR von 33% bei überschaubarer Toxizität. Obwohl noch keine PR oder CR erreicht wurde, zeigte Palbociclib als Einzelwirkstoff eine Antitumoraktivität.1

Mit Spannung erwarten wir die Daten zur randomisierten Phase-II-Studie MEDISARC (AIO-STS-0415), die den Stellwert einer Doppelimmuncheckpunkt¬inhibition durch Durvalumab (Blockade von PD-L1) und Tremelimumab (Anti-CTLA4 Antikörper) gegenüber Doxorubicin als Erstlinientherapie bei Patienten mit Weichteilsarkomen in palliativer Therapieindikation prüft.2 In die Studie konnten 103 Patienten eingeschlossen werden, von denen 91 Patienten innerhalb der Studie behandelt wurden. Das Follow-Up wurde im August 2022 beendet (Leiter: Prof. Grünwald, Universitätsmedizin Essen).

Die randomisierte Phase-III-Studie AIO/SSG XXII untersucht bei Patienten mit Hoch-Risiko-GIST, inwieweit der derzeitige Standard, die 3-jährige Therapie mit Imatinib, durch eine Verlängerung der Therapie auf 5 Jahre weiter verbessert werden kann. Die letzte Rekrutierungsperiode in Europa wurde im September dieses Jahres mit insgesamt 249 randomisierten Patienten erreicht. Lediglich die Australischen Zenten können aufgrund einer Sondervereinbarung bis März 2023 rekrutieren. Das Ziel von 250 randomisierten Patienten ist bereits nahezu erreicht (Leiter: PD Dr. Reichardt, Helios Klinikum Berlin Buch).

Die folgende Studie ist derzeit aktiv:

Die AIO-STS/TF-0117/ass -Studie (TOP-ART) ist eine randomisierte Studie, die bei Patienten mit einer DNA-Reparaturdefizienz-Signatur randomisiert eine Therapie mit Trabectedin und Olaratumab (TrO) oder einer Standardtherapie (Physician’s Choice, PC) erhalten. Die Verträglichkeit dieser Kombination konnte für Sarkompatienten bereits in der TOMAS-Studie geprüft werden und es stellt eine der weltweit wenigen Studien zur synthetischen Lethalität von Olaratumab bei Sarkomen dar. Voraussetzung ist das Vorhandensein einer BRCAness-Signatur nach dem DKTK-MASTER-Algorithmus. Ein Einschluss in das MASTER ist Voraussetzung für die Teilnahme in der Studie. Der primäre Endpunkt ist die Krankheitskontrollrate (DCR) nach 16 Wochen (Leiter: Prof. Fröhling/Prof. Schlenk, NCT Heidelberg). In einer geplanten Interimsanalyse nach den ersten 30 Patienten war diese vergleichbar zwischen dem TrO- (38.5%) und dem PC-Arm (36.8%). Nach Cross-Over in den TrO-Arm betrug die DCR 55.6%. Aufgrund einer Wahrscheinlichkeit von 51%, dass sich eine Überlegenheit für TrO im Rahmen der Studie zeigt, wurde diese fortgeführt. Bis August 2022 wurden 94 Patienten randomisiert, davon überwiegend Patienten mit der Diagnose Sarkom (27 Patienten mit Weichgewebesarkom und 16 Patienten mit Knochensarkom).3

Abstracts

Teleanu M, Heilig CE, Hamacher RW et al. CDK4/6 inhibition in locally advanced/metastatic chordoma (NCT PMO-1601). Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_7): S681-S700. 10.1016/annonc/annonc1073

Grünwald V, Bauer S, Hermes B, et al. A randomized phase II study of durvalumab and tremelimumab compared to doxorubicin in patients with advanced or metastatic soft tissue sarcoma (MEDISARC, AIO-STS 0415). Journal of Clinical Oncology 2019; 37(15_suppl): TPS11075-TPS.

Heilig CE, Teleanu M, Bhatti IA et al. Randomized phase II study of trabectedin/olaparib compared to physician’s choice in subjects with previously treated advanced or recurrent solid tumors harboring DNA repair deficiencies. Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_7): S197-S224. 10.1016/annonc/annonc1049