Sprecher*in

PD Dr. Marianne Sinn

PD Dr. Marianne Sinn

Universitätsklinikum Hamburg Eppendorf
II. Medizinische Klinik
Martinistraße 52
20246 Hamburg

Telefon +49 40 741053982
E-Mail ma.sinn@uke.de

Prof. Dr. Jens Siveke

Prof. Dr. Jens Siveke

Universitätsklinikum Essen
Westdeutsches Tumorzentrum
Brückeninstitut für Experimentelle Tumortherapie & Abteilung für Translationale Onkologie solider Tumore (DKTK Partnerstandort Essen)
Hufelandstraße 55
45147 Essen

Telefon +49 201 723 3704
E-Mail Jens.Siveke@uk-essen.de

Leitgruppe

Mitglieder

Dr. Annabel Alig, Berlin (YMO)
Prof. Dr. Stefan Böck, München
Dr. Thomas Ettrich, Ulm
Prof. Dr. Volker Heinemann, München
Prof. Dr. Volker Kunzmann, Würzburg
Prof. Dr. Manfred Lutz, Saarbrücken
PD Dr. Uwe Pelzer, Berlin
Dr. Timm Reißig, Essen (YMO)
Prof. Dr. Thomas Seufferlein, Ulm
Dr. Dirk Thomas Waldschmidt, Köln
Dr. Benedikt Westphalen, München

Kooptierte Mitglieder

Prof. Dr. Waldemar Uhl, Bochum
Prof. Dr. Frank Kullmann, Weiden
Prof. Dr. Helmut Oettle, Friedrichshafen

Aktive Studien

State-of-the-Art Vortrag

PD Dr. Uwe Pelzer
Anlässlich der AIO-Herbsttagung im November 2021

Berichte

Bericht der Arbeitsgruppe vom November 2021

Die Arbeitsgruppe Pankreaskarzinom der Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO) kann auch im Jahr 2021 mehrere hochrangige Publikationen und neue Studienprojekte vorweisen.

Der AG Pankreas der AIO gehören derzeit 340 Mitglieder an. Das hohe Interesse an dieser Arbeitsgruppe entspricht dabei nicht nur der steigenden Inzidenz der Erkrankung, sondern auch der Zunahme effektiver Therapieoptionen und einem breiten Portfolio von Studien zur Versorgungsforschung bis hin zu Phase I und innovativen translationalen Projekten sowohl im perioperativen als auch im palliativen Bereich. Wichtig ist in diesem Zusammenhang auch die Verfügbarkeit der erweiterten molekularen Diagnostik, welche zumindest bei einem Teil der Patienten eine biologisch gezielte Therapie ermöglicht.

Projekte in Planung

FORCE PDAC - FOLFIRINOX, hydroxyChloroquine and MEKi in metastatic pancreatic cancer (PD Dr. Marianne Sinn, Dr. Joseph Tintelnot, Hamburg): Diese einarmige, multizentrische Phase l/ll soll 50 Patienten einschließen und die Wirksamkeit von Hydroxychloroquin, MEK-Inhibition und Chemotherapie untersuchen, primärer Endpunkt ist das PFS nach 6 Monaten. Die Studie ist beim BMBF eingereicht.

UNITEPANC: Neoadjuvant mFOLFIRINOX followed by adjuvant mFOLFIRINOX or organoid-based pharmacotyping for treatment selection in resectable or borderline resectable pancreatic cancer - a prospective, randomized, phase II study of the AIO Pancreatic Cancer Group (Prof. Dr. T. Seufferlein/Dr. Ettrich, Ulm): Die Studie ist bei der Deutschen Krebshilfe (DKH) für eine Förderung eingereicht.

Aktuelle Studien zum resektablen Pankreaskarzinom

Projection- AIO-YMO/PAK-0218/ass (Dr. C.B. Westphalen, München): In der PROJECTION Studie wird die prognostische Rolle zirkulierender Tumor DANN mittel NGS Liquid Biopsy vor der Resektion eines Pankreaskarzinoms untersucht. Im Anschluss an die Operation und eine adjuvante Systemtherapie schließt sich eine strukturierte onkologische Nachsorge an. Primärer Endpunkt ist das krankheitsfreie Überleben. Die Studie ist angelaufen, es wurden bisher 20 von geplanten 132 Patienten aus 5 aktiven Studienzentren eingeschlossen.

ESPAC-6 -AIO-PAK-0121/ass - An open labelled phase III adjuvant trial of disease-free survival in patients with resected pancreatic ductal adenocarcinoma randomized to allocation of oxaliplatin- or gemcitabine-based chemotherapy by standard clinical criteria or by a transcriptomic treatment specific stratification signature(Prof. Büchler/Prof. Hackert, Heidelberg) – Diese AIO ass deutsche Studie untersucht den Nutzen  einer adjuvanten Chemotherapie, die randomisiert entweder gemäß Standard nach klinischen Kriterien oder nach einer spezifischen genetischen Signatur (organoid-basiert) mit einem Gemcitabin- (GemCap, GemMono) oder Oxaliplatin haltigen (FOLFIRINOX) Regime durchgeführt wird. Eine Finanzierung liegt vor, der Start ist für Q2/2022 geplant.

Aktuelle Studien zum LAPC und oligometastasierten Pankreaskarzinom

Die CONKO-007 Studie (Prof. Dr. Fietkau, Erlangen) ist eine randomisierte Phase-III-Studie, welche den Stellenwert einer Radiochemotherapie nach Induktionschemotherapie beim lokal begrenzten, inoperablen Pankreaskarzinom evaluiert. Sie vergleicht eine Chemotherapie gefolgt von Radiochemotherapie im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie bei ca. 830 Patienten. Als primärer Endpunkt wird die Gesamtüberlebenszeit untersucht. Diese Studie wird von der Deutschen Krebshilfe gefördert, die Rekrutierung ist abgeschlossen, die Auswertung läuft.

METAPANC (AIO-PAK-0219): Intensified treatment in patients with local operable but oligometastatic pancreatic cancer - multimodal surgical treatment versus systemic chemotherapy alone: a randomized controlled phase 3 trial [METAPANC] (Prof. Ghadimi, Göttingen, PD Dr. Pelzer, Berlin, Prof. Siveke, Essen).Die Förderung durch die DFG wurde genehmigt. Dieses internationale Studienkonzept soll klären, ob Patienten mit lokal operablem aber oligometastasiertem (≤ 3 Lebermetastasen) Pankreaskarzinom von einer mulitdisziplinären Behandlung profitieren können. Insgesamt sollen 400 Patienten über 8 Zyklen mit einer Induktionschemotherapie nach modifiziertem FOLFIRINOX-Protokoll behandelt werden. Patienten ohne Progress werden nach Randomisation entweder mit einer 5-FU-basierten Chemotherapie für 6 Zyklen weiter behandelt oder im experimentellen Arm mit einer Tumor- und Metastasen-Resektion, ggf. auch weiterer lokaler Verfahren wie Brachytherapie, gefolgt von einer additiven 5-FU-basierten Chemotherapie für weitere 6 Zyklen behandelt. Anschließend erfolgt eine Beobachtung. Primärer Studienendpunkt ist das Gesamtüberleben, die Fallzahlberechnung erfolgt nach einem adaptiven Design. Neben 25 deutschen, sollen niederländische, norwegische und finnische Studienzentren aktiviert werden

HOLIPANC (Prof. C. Bruns, Dr. D. Waldschmidt, Köln): die Studie untersucht ein Studienkonzept zur Oligometastasierung in einer einarmigen Studie. Hierbei wird bei resektablen oder lokal fortgeschrittenen Pankreaskarzinomen mit max. 5 Lebermetastasen eine Induktionschemotherapie mit liposomalem Irinotecan in Kombination mit 5-FU und Oxaliplatin über 4 Zyklen verabreicht. Anschließend erfolgt bei lokal resektabler Situation die Exploration oder bei lokal irresektabler Situation weitere 4 Zyklen. Anschließend erfolgt bei stabiler Erkrankung die Exploration oder bei Progress die Fortführung einer palliativ intendierten systemischen Therapie. Der Studienstart ist Sommer 2021 erfolgt, der 1. Patient wurde bereits eingeschlossen.

Aktuelle Studien zur Therapie des metastasierten PDAC

SEPION (AIO-PAK-0118): A phase I/II study of sequential epigenetic and immune targeting in combination with nab-Paclitaxel/gemcitabine in patients with metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (Prof. Siveke, Essen, Prof. Kunzmann, Würzburg). In der SEPION Phase I/II Studie sollen Pat. mit therapienaivem metastasierten Pankreaskarzinom in Rahmen einer Induktionstherapie Gemcitabin+nab-Paclitaxel (Standardarm) oder Gemcitabin+nab-Paclitaxel in Kombination mit Romidepsin (HDAC Inhibitor; Arm A), Azacitidin; Arm B) oder Romidepsin + Azazitidin (Arm C) im 3+3 Design erhalten (dose escalation part 1a). In einer nachfolgenden Expansionskohorte (dose escalation, part 1b) soll die „Winner“ Kohorte auf max. 35 Pat. erweitert werden (dose expansion part 1b). Pat. die nach 3 Zyklen der Induktionstherapie eine Erkrankungskontrolle erreichen, erhalten anschließend sequenziell eine Konsolidierungstherapie mit dem anti-PD-L1 AK Durvalumab in Kombination mit Lenalidomid (part 2). Ein umfangreiches translationales Begleitprogramm ist geplant, u.a. mit einer Re-Biopsie nach 4 Wochen der Studienbehandlung. Der Studienstart erfolgte in Q2/2020, aktuell sind 42 Patienten aus 9 Studienzentren rekrutiert, davon die ersten 3 Patienten in den Kombinations-Arm C. Insgesamt ist der Einschluss von ca. 75 Patienten geplant.

FOOTPATH (AIO-PAK-0317/ass) (Dr. Westphalen/Prof. Heinemann, LMU München) - Erstlinientherapie des metastasierten Pankreas-CA. Ziel dieses Studienkonzeptes, welches auf dem AIO Herbstkongress 2016 erstmals vorgestellt wurde, ist die Evaluation einer optimalen Erstlinientherapie für klinisch fitte Patienten. Im Phase II-Teil, der neben dem primärem Endpunkt PFS auch die Endpunkte Sicherheit und QoL untersuchen soll, sollen jeweils 90 Patienten in 3 Therapiearme mit A: Gemcitabin und nab-Paclitaxel, B: 5-FU/Folinsäure/nanoliposomales Irinotecan (NAPOLI) sowie C: ein alternierendes, sequenzielles Regime mit 14-tägigem Wechsel aus NAPOLI und FOLFOX randomisiert werden. Nach 45 Ereignissen pro Arm erfolgt eine Zwischenanalyse. Sollte sich hier in den experimentellen Armen ein Regime als unterlegen darstellen, kann dieser Arm geschlossen werden. Nach dem derzeitigen Rekrutierungsstand wird die Zwischenauswertung im ersten Quartal 2021 abgeschlossen sein. Es laufen Planungen die Studie in eine Phase III Studie zu überführen. Bis zum Oktober 2021 wurden 205 von geplanten 270 Patienten an 40 Zentren eingeschlossen.

Die ALPACA-Studie - AIO-PAK-0114 (Prof. Kullmann, Weiden) wird als randomisierte Phase II Studie bei Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom durchgeführt. Alle Patienten erhalten zunächst eine primäre Systemtherapie mit 3 Zyklen Gemcitabin + nab-Paclitaxel. Dann wird zwischen einem Standard-Aarm (= Fortführung Gem/nab-Pac) und einem experimentellen Arm (alternierende Gabe von je 1 Zyklus Gem gefolgt von Gem/nab+Pac) randomisiert. Die Therapie wird bis zum Auftreten von Progression oder zur Unverträglichkeit durchgeführt. Als primärer Endpunkt wird das Gesamtüberleben ab Randomisierung untersucht. Zusätzlich erfolgt ein umfangreiches Assessment der Lebensqualität sowie ein translationales Begleitprogramm. Die Asservierung von Tumorproben wurde begonnen. Insgesamt konnten bis August 2021 325 Patienten eingeschlossen werden, davon sind noch 10 Pat. in Behandlung. Die Rekrutierung ist beendet.

Registerstudien und Translationale Projekte

AIO-YMO/PAK-0515: Histopathologische, molekulargenetische und klinische Charakterisierung von Patienten mit isolierten Lungenmetastasen eines Pankreaskarzinoms. Diese retrospektive, multizentrische Studie (an der mehrere AIO Zentren teilgenommen haben) befindet sich in der Publikationsphase, das Manuskript ist aktuell „under review“ (PD Dr. Kruger, München): Isolated pulmonary metastases in pancreatic cancer. Clinical and translational results of a retrospective AIO-YMO multi-center study (AIO-YMO/PAK-0515)

PaCAReg - AIO-YMO/PAK-0215: multizentrische Registerstudie zur Erfassung klinischer und epidemiologischer und biologischer Profile beim PDAK. Die Studie rekrutiert, aktuell sind 6 Zentren aktiv, 17 weitere Zentren in Vorbereitung zur Studienteilnahme. (YMO, Dr. Ettrich, Ulm)

Abgeschlossene Studien

Die NEONAX-Studie - AIO-PAK-0313 (Prof. Dr. Seufferlein, Ulm) befasst sich mit einem neoadjuvanten Therapieansatz bei Patienten mit resektablem Pankreaskarzinom. Dabei wird entweder eine neoadjuvante Therapie mit 2 Zyklen Gem/nab-Paclitaxel gefolgt von der Resektion und weiteren 4 Zyklen einer adjuvanten Therapie mit Gem/nab-Paclitaxel gegeben oder die Patienten werden einer primären Resektion zugeführt, an die sich eine adjuvante Behandlung mit Gem/nab-Paclitaxel (6 Monate) anschließt. Die Rekrutierung der Studie hat im Oktober 2019 die Rekrutierung erfolgreich abgeschlossen, die Ergebnisse wurden im September 2021 beim ESMO in der „oral session GI cancer – non colorectal“ präsentiert.

Die HEAT-Studie - AIO-PAK-0111 (Prof. Böck/Prof. Issels, LMU München) untersuchte den Stellenwert der Hyperthermie im Rahmen einer intensivierten adjuvanten Systemtherapie. Dabei wird ein randomisierter Vergleich durchgeführt, in dem Gemcitabin/Cisplatin plus Hyperthermie mit Gemcitabin als etabliertem Standard verglichen wird. Die Rekrutierung wurde nach 117 randomisierten Pat. im April 2018 (aufgrund der publizierten Daten zu mFOLFIRINOX adjuvant) vorzeitig beendet, aktuell befindet sich die Studie noch immer im Follow-up: die Protokoll-konforme Zwischenanalyse ist nach Erreichen von 92 DFS-Events geplant.

Die AFFECT-Studie - AIO-PAK-0217 (Dr. Westphalen/Prof. Heinemann, LMU München) testet im Rahmen eines Phase Ib Designs die Kombination von Afatinib mit Gemcitabin/nabPaclitaxel. In einem klassischen 3+3 Design wurde die MTD der o.g. Kombinationstherapie festgelegt werden (n=18, 3 Zentren). Als Startdosis war eine Behandlung mit Gemcitabin 1000 mg/m2, nab-Paclitaxel 125 mg/m2 und Afatinib 30 mg/d vorgesehen. Diese Studie hat die Rekrutierung im Jahr 2018 abgeschlossen, die MTD wurde mit 1000mg/m² Gem + 125mg/m2 nab-Pac + 30 mg/Tag Afatinib ermittelt. Die Close-outs Visiten der Studie sind abgeschlossen, der Abschlussbericht ist geschrieben und eingereicht. Die Studie befindet sich in der finalen Auswertung, Manuskript ist für Q2 2022 geplant.

PREDICT-Studie - AIO-PAK-0216: Nal-IRI plus FA/FU in der 2nd-line Therapie (Prof. M. Lutz, Saarbrücken): In dieser prospektiven, einarmigen Studie wird das Therapieschema der internationalen Phase III NAPOLI Studie (nal-IRI + FA/FU) in der 2nd-line Behandlung eingesetzt. Primäres Studienziel ist es, den Einfluss der 1st-line Therapie auf die Therapieergebnisse der 2nd-line Behandlung zu untersuchen (Hypothese: „TTF1 predicts TTF2“). Daneben liegt ein wichtiger Fokus auf der Erhebung von Lebensqualitätsdaten unter nal-IRI + FA/FU sowie auf der Durchführung translationaler Untersuchungen (u.a. liquid biopsy bzgl. KRAS Status) zur besseren Definition prädiktiver Parameter. Die Rekrutierung von 156 Patienten an 36 aktiven Zentren wurde 0/2021 beendet, die Auswertung läuft.

Die PANTHEON Studie - AIO-PAK-0116: (Prof. Dr. Oettle, Friedrichshafen) wird in der 2nd/3rd-line Therapie nach Versagen einer Erstlinienbehandlung mit Gem/nab-Paclitaxel durchgeführt. In der 2nd-line-Therapie werden die Patienten zwischen OFF (analog der CONKO-003 Studie) und FOLFIRI randomisiert. In der 3rd-line soll dann ein cross-over von OFF auf FOLFIRI und vice versa durchgeführt werden. Als primärer Studienendpunkt ist das PFS2 (d. h. das PFS in der 2nd-line Therapie) vorgesehen. In die Studie sollten 204 Patienten aus 30 Zentren eingeschlossen werden. Die Studie wurde wegen schlechter Rekrutierung vorzeitig abgebrochen.

Publizierte AIO Studien

NEO-LAP-Studie - AIO-PAK-0113 (Prof. Dr. Kunzmann, Würzburg)

Kunzmann V, Siveke JT, Algül H, Goekkurt E, Siegler G, Martens U, Waldschmidt D, Pelzer U, Fuchs M, Kullmann F, Boeck S, Ettrich TJ, Held S, Keller R, Klein I, Germer CT, Stein H, Friess H, Bahra M, Jakobs R, Hartlapp I, Heinemann V; German Pancreatic Cancer Working Group (AIO-PAK) and NEOLAP investigators. Nab-paclitaxel plus gemcitabine versus nab-paclitaxel plus gemcitabine followed by FOLFIRINOX induction chemotherapy in locally advanced pancreatic cancer (NEOLAP-AIO-PAK-0113): a multicentre,  Lancet Gastroenterol Hepatol. 2021 Feb;6(2):128-138.

ACCEPT Studie (PD Dr. Haas/Prof. Heinemann, LMU München)

Haas M, Waldschmidt DT, Stahl M, Reinacher-Schick A, Freiberg-Richter J, Fischer von Weikersthal L, Kaiser F, Kanzler S, Frickhofen N, Seufferlein T, Dechow T, Mahlberg R, Malfertheiner P, Illerhaus G, Kubicka S, Abdul-Ahad A, Snijder R, Kruger S, Westphalen CB, Held S, von Bergwelt-Baildon M, Boeck S, Heinemann V. Afatinib plus gemcitabine versus gemcitabine alone as first-line treatment of metastatic pancreatic cancer: The randomised, open-label phase II ACCEPT study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie with an integrated analysis of the 'burden of therapy' method. Eur J Cancer. 2021 Mar;146:95-106. doi: 10.1016/j.ejca.2020.12.029.

Weitere AIO assoziierte Publikationen

Cheung PF, Yang J, Fang R, Borgers A, Krengel K, Stoffel A, Althoff K, Yip CW, Siu EH, Ng LW, Lang KS, Cham L, Engel DR, Soun C, Cima I, Scheffler B, Striefler JK, Sinn M, Bahra M, Pelzer U, Oettle H, Markus P, Smeets EM, Aarntzen EH, Savvatakis K, Liffers S-T, Lueong S, Neander C, Bazarna A, Zhang X, Paschen A, Crawford HC, Chan AW, Cheung ST and Siveke JT (2021). Progranulin mediates immune evasion of pancreatic ductal adenocarcinoma through regulation of MHCI expression. Nature Comm, in press.

Fietkau R, Grützmann R, Wittel UA, Croner RS, Jacobasch L, Neumann UP, Reinacher-Schick A, Imhoff D, Boeck S, Keilholz L, Oettle H, Hohenberger WM, Golcher H, Bechstein WO, Uhl W, Pirkl A, Adler W, Semrau S, Rutzner S, Ghadimi M, Lubgan D. R0 resection following chemo (radio)therapy improves survival of primary inoperable pancreatic cancer patients. Interim results of the German randomized CONKO-007± trial. Strahlenther Onkol. 2021 Jan;197(1):8-18. doi: 10.1007/s00066-020-01680-2. Epub 2020 Sep 10. PMID: 32914237; PMCID: PMC7801312

Hoyer K, Hablesreiter R, Inoue Y, Yoshida K, Briest F, Christen F, Kakiuchi N, Yoshizato T, Shiozawa Y, Shiraishi Y, Striefler JK, Bischoff S, Lohneis P, Putter H, Blau O, Keilholz U, Bullinger L, Pelzer U, Hummel M, Riess H, Ogawa S, Sinn M, Damm F. A genetically defined signature of responsiveness to erlotinib in early-stage pancreatic cancer patients: Results from the CONKO-005 trial. EBioMedicine. 2021 Apr;66:103327. doi: 10.1016/j.ebiom.2021.103327. Epub 2021 Apr 13. PMID: 33862582; PMCID: PMC8054140.

Kurreck A, Weckwerth J, Modest DP, Striefler JK, Bahra M, Bischoff S, Pelzer U, Oettle H, Kruger S, Riess H, Sinn M. Impact of completeness of adjuvant gemcitabine, relapse pattern, and subsequent therapy on outcome of patients with resected pancreatic ductal adenocarcinoma - A pooled analysis of CONKO-001, CONKO-005, and CONKO-006 trials. Eur J Cancer. 2021 Jun;150:250-259. doi: 10.1016/j.ejca.2021.03.036. Epub 2021 Apr 30. PMID: 33940349.

Interner Bereich

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