Die Arbeitsgruppe Kolon-/Rektum- und Dünndarmkarzinome ist eine der größten Arbeitsgruppen innerhalb der AIO.

Die Studienkonzepte der Gruppe richten sich vor allem an interessierte Kollegen im ambulanten Versorgungsbereich der Hämatologie/Onkologie und der Gastroenterologie. Neben Studien, welche die medikamentöse Tumortherapie untersuchen, werden auch interdisziplinäre Studien in enger Zusammenarbeit mit den Kollegen der Chirurgie, der Radiologie und der Strahlentherapie durchgeführt.

Sprecher

Prof. Dr. Sebastian Stintzing

Prof. Dr. Sebastian Stintzing

Charité – Universitätsmedizin Berlin
Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Onkologie und Hämatologie
Charitéplatz 1
10117 Berlin

Telefon +49 30 450513002
E-Mail sebastian.stintzing@charite.de

Prof. Dr. Ralf Hofheinz

Prof. Dr. Ralf Hofheinz

Universitätsmedizin Mannheim
Interdisziplinäres Tumorzentrum
Theodor-Kutzer-Ufer 1 – 3
68167 Mannheim

Telefon +49 621 3832855
E-Mail ralf.hofheinz@umm.de

Leitgruppe

Prof. Dr. Dirk Arnold, Hamburg
Prof. Dr. Gunnar Folprecht, Dresden
Prof. Dr. Volker Heinemann, München
Prof. Dr. Stefan Kasper-Virchow, Essen
Dr. Annika Kurreck, Berlin
PD Dr. Marlies Michl, München

Prof. Dr. Dominik P. Modest, Berlin
Prof. Dr. Anke Reinacher-Schick, Bochum
Prof. Dr. Thomas Seufferlein, Ulm
Dr. Arndt Stahler, Berlin
PD Dr. Alexander Stein, Hamburg

Aktive Studien

State-of-the-Art Vortrag

Prof. Dr. Ralf Hofheinz, Prof. Dr. Sebastian Stintzing
Anlässlich der AIO-Herbsttagung im November 2021

Stellungnahmen

2014

Statement der AIO-KRK-Leitgruppe zur Bedeutung der „Maintenance“-Therapie (Erhaltungstherapie nach Induktion): AIO-KRK-0207-Studie und andere (SAKK 41-06, CAIRO-3)

2013

Statement der AIO-KRK Leitgruppe für die Antikörpertherapie in Kombination mit einer Chemotherapie

Berichte

Bericht der Arbeitsgruppe vom November 2021

Die Arbeitsgruppe „Kolon- / Rektum- und Dünndarmkarzinome“ ist eine der mitgliedermäßig stärksten und aktivsten Arbeitsgruppen der AIO: im September 2021 sind 464 Kolleg*Innen als aktive Mitglieder und zusätzlich weitere 451 Kolleg*Innen als Interessierte für Studien in der Datenbank der AIO gelistet. Seit 2007 wurden insgesamt 41 interventionelle Studien initiiert, davon sind (Stand September 2021) 10 Studien in Vorbereitung, 8 Studien in Rekrutierung, 21 Studien sind geschlossen bzw. haben ihre Rekrutierung beendet. Insgesamt sind in die 21 beendeten Studien 3584 Patient*Innen eingeschlossen worden. Die Studien der AIO sind traditionell unter besonderer Berücksichtigung der Durchführbarkeit insbesondere im ambulanten und niedergelassenen Bereich konzipiert.

Im Folgenden möchten wir Ihnen die aktuellen im Rahmen der Arbeitsgruppe durchgeführten bzw. geplanten Studien vorstellen. Bei Interesse finden Sie die jeweiligen Ansprechpartner sowie die Studienprotokolle sind auf der AIO Homepage bzw. im aktuellen Studienhandbuch der AIO [1]. 

Metastasierte kolorektale Tumoren

Eines der Hauptziele der 1st-line Therapie ist die Konversion der inoperablen Metastasierung zur Resektabilität. Aus mehreren prospektiven Registerdaten und Analysen klinischer Studien weisen die Resultate darauf hin, dass das Potential der Metastasenresektion in Deutschland noch nicht ausgeschöpft wird. Hier setzt die FIRE-7-Studie an (AIO-KRK-0120), in der untersucht werden wird, inwieweit ein zentrales Tumorboard die Häufigkeit von sekundären Operationen von Metastasen in kurativer Intention erhöhen kann.

Gerade abgeschlossen und auf der diesjährigen ASCO Tagung als Vortrag präsentiert, ist die FIRE-4.5 Studie, in der bei BRAF V600E-mutierten mCRC FOLFOXIRI + Cetuximab mit FOLFOXIRI + Bevacizumab verglichen wurde. Mit FIRE-4.5, in die etwa 100 Patienten mit dieser genetischen Konstellation eingeschlossen werden konnte, wurde erstmals ein Vergleich der mAbs bei dieser Patientengruppe in der 1st line durchgeführt. Für alle relevanten Endpunkte zeigten sich teils signifikant schlechtere Ergebnisse für den anti-EGFR-Arm [7].

Während FIRE-4.5 eine molekular getriggerte/stratifizierte Studie darstellt, untersuchen zwei weitere 1st line Studien intensitätsreduzierte Therapien bei klinisch definierten Subgruppen. Die optimale Therapie von gebrechlichen/älteren Patienten mit metastasierten kolorektalen Karzinom wird im Rahmen der ELDERLY Studie (AIO KRK-0117) getestet. In ihr werden zwei Intensitäts-reduzierte Therapieregime, 5-FU plus Aflibercept versus einem modifiziertes FOLFOX, in der Erstliniensituation verglichen, wobei ein Schwerpunkt der Studie auf „Patient-reported outcomes“ (PRO) und der „clinical benefit response“ liegt. Die FIRE-8 (AIO-KRK/YMO-0519) Studie testet die Therapie mit dem oralen Fluoropyrimidin Trifluridin/Tipiracil in Kombination mit entweder Bevacizumab oder Panitumumab bei Patienten, die keine intensive Therapie erhalten können oder müssen: in dieser Studie können auch Patient*Innen rekrutiert werden, die keinen Remissionsdruck haben und/oder eine sicher „never-resectable“ Situation bezüglich ihrer Metastasierung zeigen und für Sequenztherapien geeignet sind.

Wie oben bereits erwähnt, haben Studien zur Erhaltungstherapie, d.h. „maintenance“, eine lange Tradition in der AIO. Für die Wahl der besten Maintenance-Strategie nach einer dreimonatigen FOLFOX + Panitumumab-Therapie (bei Patienten mit RAS WT) wurde die AIO KRK-0212/Panama-Studie durchgeführt, die ebenfalls dieses Jahr als „oral abstract“ auf der ASCO Jahrestagung präsentiert wurde. [8]. Diese Studie verglich die Fortsetzung des anti-EGFR mAb mit 5-FU versus 5-FU alleine; es fand sich eine signifikante und klinisch relevante Verbesserung des PFS um im Median etwa drei Monate in alle relevanten Subgruppen. Auch wenn die Daten zum Gesamtüberleben noch nicht reif sind, kann diese Studie als Argument dafür dienen, die anti-EGFR Therapie wenn klinisch vertretbar länger als drei Monate durchzuführen. Die bekannte chronische Hauttoxizität der EGFR Inhibitoren zwingt dazu, alternative maintenance Strategien zu definieren. In dieser Hinsicht ist der 1st-line/maintenance-Teil der AIO KRK-0114 /FIRE-4 Studie hochrelevant: In dieser großen Phase-III Studie, die jüngst die Rekrutierung mit nahezu 700 rekrutierten Patient*Innen beenden konnte, wird das neue Konzept der „Switch-Maintenance“ nach einer 4-6monatigen FOLFIRI plus Cetuximab Induktionstherapie untersucht, und Patienten entweder mit FP plus Bevacizumab oder der Fortsetzung der Therapie mit FOLFIRI plus Cetuximab bis zur Progression behandelt.

Im zweiten Teil dieser Studie wird das Konzept der Re-Challenge von Cetuximab, nach erfolgreicher Induktionstherapie mit dieser anti-EGFR-Therapie, untersucht. Bislang stehen zu diesem Thema nur einarmige, nicht randomisierte Studiendaten zur Verfügung. In diesem Teil der FIRE-4 Studie wird bei Patient*Innen, bei denen das Vorliegen einer  RAS-Mutation durch eine „liquid biopsy“ ausgeschlossen werden kann, die Re-Challenge von Cetuximab mit dem Wechsel auf eine sonstige „Salvage-Therapie“ verglichen. Eine weitere Studie in dieser Therapiesituation greift die Fragestellung einer „TML-Strategie“ für die Drittlinientherapie auf: In der RAMTAS/AIO KRK 016/ass Phase-III Studie wird die Zugabe des Angiogenese-Inhibitors  Ramucirumab zum Drittlinien-Standard (Trifluridin/Tipiracil) mit dem primären Endpunkt der Überlebensverbesserung untersucht.

Mit dem gesellschaftlich stark diskutierten Thema der additiven Methadongabe zur Standardchemotherapie beschäftigt sich die durch die Deutsche Krebshilfe geförderte MEFOX-Studie (AIO KRK-0119). Hier wird geprüft, ob die Gabe von Methadon zu einer Standardchemotherapie mit FOLFOX die Wirksamkeit dieser verstärkt. Die MEFOX-Studie ist die erste prospektive klinische Studie zur potenziellen Wirkungsverstärkung antiproliferativer Therapien durch Methadon.

Das Portfolio aktueller Studien wird abgerundet durch die wissenschaftlich-translational hochinteressante und demnächst startende GOBLET Studie (AIO KRK 0320), welche die Sicherheit und Machbarkeit der Hinzugabe von Pelareorep (ein onkolytisches Virus) und Atezolizumab zu einer Standardtherapie überprüft und insbesondere nach Biomarkern des Ansprechend dieses Konzepts sucht. Im Rahmen des GECCObrain Registers, einem Kooperationsprojekt mit der Gruppe der „Young medical oncologists“ in der AIO, werden Tumormaterial und klinische Daten von Patienten mit kolorektalen Hirnmetastasen gesammelt. Diese relativ seltene Konstellation soll sowohl klinisch als auch molekular besser charakterisiert werden um eine zerebrale Metastasierung früher als bisher zu diagnostizieren.

Lokal fortgeschrittene bzw. kurativ behandelbare kolorektale Tumoren

Die additive Chemotherapie nach Resektion von Lebermetastasen ist nach wie vor ein sehr wenig durch prospektive klinische Studien erforschtes Gebiet und wird beispielsweise in den Deutschen S3-Leilinien nicht (mehr) empfohlen. Auch jüngste Daten aus einer asiatischen Phase-III Studie zur additiven FOLFOX Therapie nach R0/R1 Resektion von Leberfiliae lassen keine eindeutigen Schlüsse darüber zu, ob diese als Standard  eingesetzt werden sollte [9]. Hier setzt die Fragestellung der AIO-KRK-0418 (PORT) Studie an, die bei Patienten unabhängig von der Behandlungsmodalität der Metastasierung eine aktive Therapie (FOLFOX oder FOLFOXIRI) nach interventioneller Behandlung von Metastasen prüft.

Parallel zu vielen perioperativen Studien bei gastrointestinalen Studien hat die FOxTROT Studie gezeigt, dass eine sechswöchige FOLFOX-Therapie vor der Resektion des Primarius eine klare, wenngleich in den bisherigen Berichten nicht statistisch signifikante Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens für cT3/4 Kolonkarzinome (CT-Staging) erbracht hat [10]. Damit ist die Tür für weitere neoadjuvante Studien weit aufgestoßen worden. Im Portfolio der AIO Studien finden sich nun mit der ANTONIO- und der NEOBRAF-Studie Studien, die für molekulare Subgruppen (hier: MSI-Tumoren und BRAF V600E-mutierte Kolonkarzinome) die neoadjuvante Therapie mit Immuntherapie (ANTONIO) bzw. BRAF/MEK Inhibitor + Cetuximab (NEOBRAF) untersuchen. Beide Studien werden in Kürze starten. Darüber hinaus soll in der zur Förderung eingereichten PROTECTOR-Studie das FOxTROT Design mit einer längeren neoadjuvanten Therapie (12 statt 6 Wochen) und der Option auf den Einsatz von FOLFOXIRI neben CAPOX und FOLFOX als mögliche „totale neoadjuvante Therapie“ etabliert werden.

Die zweite spannende Entwicklung in der adjuvanten Therapiesituation ist die in vielen Studien gemachte Beobachtung der stark negativ prognostischen Bedeutung zirkulierender Tumorzell-DNA (ctDNA) in der liquid biopsy nach Resektion. Es liegt nahe, im Stadium II, in dem eine erhebliche prognostische und prädiktive Unsicherheit besteht, zu untersuchen. Dieser Fragestellung geht die BMBF-geförderte CIRCULATE Studie an, in der zunächst in einer screening Phase im Tumor in der liquid biopsy eine molekulare Analyse erfolgt bzw. der Nachweis von ctDNA erfolgt. Patient*Innen mit ctDNA positivem Stadium II werden dann zwischen einer aktiven Therapie (mit Capecitabin oder CapOx) und alleiniger Nachsorge randomisiert.

Ein ganz wesentliches Tool für diese molekular stratifizierten Studien in der perioperativen Situation ist die AIO-KRK-0413/ass Studie, das COLOPREDICT PLUS 2.0 – Register. In diesem großen klinischen und molekularpathologischen Register sind mittlerweile etwa 185 Kliniken aktiv. Tumormaterial von etwa 7000 resezierten Patienten wurde molekularpathologisch untersucht. Neben der Funktion als Register und den deskriptiven Möglichkeiten einer solchen großen Tumorbank, besteht mit der COLOPREDICT-Plattform aber auch die große Chance, Patienten mit spezifischen und seltenen molekularen Alterationen zu identifizieren und in klinische Studien einzubinden, die (auch) an anderen Standorten laufen. Dadurch wird sich die COLOPREDICT Plattform zunehmend als wichtiges Tool für prospektive Studien etablieren lässt.

Dies gilt vor allem auch für die „klassische“ adjuvante Therapiesituation. In der Adjuvans in den Stadien high risk II und III wird bei Patienten mit MSI-Tumoren die Addition von Atezolizumab zu FOLFOX in der ATOMIC Studie untersucht, einer US-amerikanischen und vom NCI gesponserten Studie, an der sich die AIO beteiligt. Der adjuvante Teil der ANTONIO Studie wiederum komplementiert diese Fragestellung für Patient*Innen mit resezierten Stadium III MSI Tumoren, die keine Oxaliplatin-Therapie erhalten können.

Rektumkarzinom

Die langjährige Tradition von interdisziplinären Studien innerhalb der German Rectal Cancer Study Group (die im Wesentlichen von der AIO, der ARO und der CAO/ACO getragen wird), wird fortgesetzt mit zwei Phase-III Studien, ACO/ARO/AIO 18.1 und 18.2. Beide Studien sind komplementär mit nicht überlappenden Einschlusskriterien konzipiert, durch randomisierte Phase-II Studien vorbereitet, und jeweils von der Deutschen Krebshilfe gefördert. Sie greifen zwei aktuelle Entwicklungen in der perioperativen Therapie des Rektumkarzinoms auf und basieren auf einer Qualitäts-gesicherten Stratifizierung durch die Magnetresonanz-Tomographie.  In der 18.1-Studie werden zwei verschiedene „TNT“-Protokolle hinsichtlich ihrer Effektivität bezüglich Organerhalt verglichen. In der 18.2-Studie wird bei mittels MRT als „low risk for local failure“ definierten Rektumkarzinomen auf eine neoadjuvante Therapie verzichtet, und in einem Phase-III Konzept die 3-monatige neoadjuvante FOLFOX/CapOx Therapie, gefolgt von Resektion, mit einer primären Resektion gefolgt von stadiengerechter adjuvanten Chemotherapie verglichen. Beide Studien sind insofern Ausdruck einer zunehmend differenzierteren perioperativen Therapie lokal fortgeschrittener Rektumkarzinome, die bislang weniger auf molekularen als vielmehr auf radiologischen Kriterien basiert.  

Literatur

  1. AIO-Studienhandbuch November 2020
  2. Bennouna J, Sastre J, Arnold D, et al. ML18147 Study Investigators. Continuation of bevacizumab after first progression in metastatic colorectal cancer (ML18147): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013 Jan;14(1):29-37.
  3. Hegewisch-Becker S, Graeven U, Lerchenmüller CA, et al. Maintenance strategies after first-line oxaliplatin plus fluoropyrimidine plus bevacizumab for patients with metastatic colorectal cancer (AIO 0207): a randomised, non-inferiority, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015 Oct;16(13):1355-69.
  4. Heinemann V, von Weikersthal LF, Decker T, Kiani A, et al. FOLFIRI plus cetuximab or bevacizumab for advanced colorectal cancer: final survival and per-protocol analysis of FIRE-3, a randomised clinical trial. Br J Cancer. 2021 Feb;124(3):587-594.
  5. Rödel C, Graeven U, Fietkau R, et al. German Rectal Cancer Study Group. Oxaliplatin added to fluorouracil-based preoperative chemoradiotherapy and postoperative chemotherapy of locally advanced rectal cancer (the German CAO/ARO/AIO-04 study): final results of the multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015 Aug;16(8):979-89.
  6. Fokas E, Allgäuer M, Polat B, et al. German Rectal Cancer Study Group. Randomized Phase II Trial of Chemoradiotherapy Plus Induction or Consolidation Chemotherapy as Total Neoadjuvant Therapy for Locally Advanced Rectal Cancer: CAO/ARO/AIO-12. J Clin Oncol. 2019 Dec 1;37(34):3212-3222
  7. Stintzing S, Heinrich K, Tougeron D, et al. Randomized study to investigate FOLFOXIRI plus either bevacizumab or cetuximab as first-line treatment of BRAF V600E-mutant mCRC: The phase-II FIRE-4.5 study (AIO KRK-0116). J Clin Oncol 39, 2021 (suppl 15; abstr 3502
  8. Modest D, Karthaus M, Graeven U, et al. Maintenance therapy with 5-fluoruracil/leucovorin (5FU/LV) plus panitumumab (pmab) or 5FU/LV alone in RAS wildtype (WT) metastatic colorectal cancer (mCRC) - the PANAMA trial (AIO KRK 0212). J Clin Oncol 39, 2021 (suppl 15; abstr 3503)
  9. Kanetmitsu Y, Shimitsu Y, Mizusawa J, et al. et al.A randomized phase II/III trial comparing hepatectomy followed by mFOLFOX6 with hepatectomy alone for liver metastasis from colorectal cancer: JCOG0603 study. J Clin Oncol 2020; 38, no. 15_suppl (May 20, 2020) 4005
  10. Seymour M, Morton D et al. FOxTROT: an international randomised controlled trial in 1052 patients (pts) evaluating neoadjuvant chemotherapy (NAC) for colon cancer. J Clin Oncol 37, no. 15_suppl (May 20, 2019) 3504 

Publikationen

Dynamics in treatment response and disease progression of metastatic colorectal cancer (mCRC) patients with focus on BRAF status and primary tumor location: analysis of untreated RAS-wild-type mCRC patients receiving FOLFOXIRI either with or without panitumumab in the VOLFI trial (AIO KRK0109). Kurreck, A., Geissler, M., Martens, U. M., Riera-Knorrenschild, J., Greeve, J., Florschütz, A., Wessendorf, S., Ettrich, T., Kanzler, S., Nörenberg, D., Seidensticker, M., Held, S., Buechner-Steudel, P., Atzpodien, J., Heinemann, V., Stintzing, S., Seufferlein, T., Tannapfel, A., Reinacher-Schick, A. C. and Modest, D. P. (2020). J Cancer Res Clin Oncol 146(10): 2681-2691.

RNA-Binding Protein Polymorphisms as Novel Biomarkers to Predict Outcomes of Metastatic Colorectal Cancer: A Meta-analysis from TRIBE, FIRE-3, and MAVERICC. Arai, H., Cao, S., Battaglin, F., Wang, J., Kawanishi, N., Tokunaga, R., Loupakis, F., Stintzing, S., Soni, S., Zhang, W., Mancao, C., Salhia, B., Mumenthaler, S. M., Cremolini, C., Heinemann, V., Falcone, A., Millstein, J. and Lenz, H. J. (2021).  Mol Cancer Ther 20(6): 1153-1160.

BRAF V600E Mutation in First-Line Metastatic Colorectal Cancer: An Analysis of Individual Patient Data From the ARCAD Database. Cohen, R., Liu, H., Fiskum, J., Adams, R., Chibaudel, B., Maughan, T. S., Van Cutsem, E., Venook, A., Douillard, J. Y., Heinemann, V., Ja Punt, C., Falcone, A., Bokemeyer, C., Kaplan, R., Lenz, H. J., Koopman, M., Yoshino, T., Zalcberg, J., Grothey, A., de Gramont, A., Shi, Q. and André, T. (2021).  J Natl Cancer Inst 113(10): 1386-1395.

Nintedanib plus mFOLFOX6 as second-line treatment of metastatic, chemorefractory colorectal cancer: The randomised, placebo-controlled, phase II TRICC-C study (AIO-KRK-0111) Ettrich, T. J., Perkhofer, L., Decker, T., Hofheinz, R. D., Heinemann, V., Hoffmann, T., Hebart, H. F., Herrmann, T., Hannig, C. V., Büchner-Steudel, P., Güthle, M., Hermann, P. C., Berger, A. W. and Seufferlein, T. (2021). Int J Cancer 148(6): 1428-1437.

Panitumumab Plus Fluorouracil and Folinic Acid Versus Fluorouracil and Folinic Acid Alone as Maintenance Therapy in RAS Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer: The Randomized PANAMA Trial (AIO KRK 0212). Modest, D. P., Karthaus, M., Fruehauf, S., Graeven, U., Müller, L., König, A. O., Fischer von Weikersthal, L., Caca, K., Kretzschmar, A., Goekkurt, E., Haas, S., Kurreck, A., Stahler, A., Held, S., Jarosch, A., Horst, D., Reinacher-Schick, A., Kasper, S., Heinemann, V., Stintzing, S. and Trarbach, T. (2021). J Clin Oncol: Jco2101332.

Consensus molecular subtypes in metastatic colorectal cancer treated with sequential versus combined fluoropyrimidine, bevacizumab and irinotecan (XELAVIRI trial). Stahler A, Heinemann V, Schuster V, Heinrich K, Kurreck A, Gießen-Jung C, Fischer von Weikersthal L, Kaiser F, Decker T, Held S, Graeven U, Schwaner I, Denzlinger C, Schenk M, Neumann J, Kirchner T, Jung A, Kumbrink J, Stintzing S, Modest DP. Eur J Cancer. 2021 Sep 7;157:71-80. doi: 10.1016/j.ejca.2021.08.017. Online ahead of print.

Mutational profiles of metastatic colorectal cancer treated with FOLFIRI plus cetuximab or bevacizumab before and after secondary resection (AIO KRK 0306; FIRE-3).  Stahler A, Heinemann V, Holch JW, von Einem JC, Westphalen CB, Heinrich K, Schlieker L, Jelas I, Alig AHS, Fischer LE, Weiss L, Modest DP, von Weikersthal LF, Decker T, Kiani A, Moehler M, Kaiser F, Kirchner T, Jung A, Stintzing S. Int J Cancer. 2021 Dec 1;149(11):1935-1943. doi: 10.1002/ijc.33747. Epub 2021 Jul 31.

Relationships Between Köhne Category/Baseline Tumor Load and Early Tumor Shrinkage, Depth of Response, and Outcomes in Metastatic Colorectal Cancer. Sartore-Bianchi A, García-Alfonso P, Geissler M, Köhne CH, Peeters M, Price T, Valladares-Ayerbes M, Zhang Y, Burdon P, Taieb J, Modest DP. Clin Colorectal Cancer. 2021 May 25:S1533-0028(21)00049-9.

NeoRAS wild-type in metastatic colorectal cancer: Myth or truth?-Case series and review of the literature. Osumi H, Vecchione L, Keilholz U, Vollbrecht C, Alig AHS, von Einem JC, Stahler A, Striefler JK, Kurreck A, Kind A, Modest DP, Stintzing S, Jelas I. Eur J Cancer. 2021 Aug;153:86-95. doi: 10.1016/j.ejca.2021.05.010. Epub 2021 Jun 18.

Gender-dependent survival benefit from first-line irinotecan in metastatic colorectal cancer. Subgroup analysis of a phase III trial (XELAVIRI-study, AIO-KRK-0110). Heinrich K, Modest DP, Ricard I, Fischer von Weikersthal L, Decker T, Kaiser F, Graeven U, Uhlig J, Schenk M, Freiberg-Richter J, Peuser B, Denzlinger C, Giessen-Jung C, Stahler A, Michl M, Held S, Jung A, Kirchner T, Stintzing S, Heinemann V. Eur J Cancer. 2021 Apr;147:128-139. doi: 10.1016/j.ejca.2021.01.025. Epub 2021 Feb 27.

FOLFIRI plus cetuximab or bevacizumab for advanced colorectal cancer: final survival and per-protocol analysis of FIRE-3, a randomised clinical trial. Heinemann V, von Weikersthal LF, Decker T, Kiani A, Kaiser F, Al-Batran SE, Heintges T, Lerchenmüller C, Kahl C, Seipelt G, Kullmann F, Moehler M, Scheithauer W, Held S, Miller-Phillips L, Modest DP, Jung A, Kirchner T, Stintzing S. Br J Cancer. 2021 Feb;124(3):587-594. doi: 10.1038/s41416-020-01140-9. Epub 2020 Nov 6.

Amphiregulin Expression Is a Predictive Biomarker for EGFR Inhibition in Metastatic Colorectal Cancer: Combined Analysis of Three Randomized Trials. Stahler A, Stintzing S, Modest DP, Ricard I, Giessen-Jung C, Kapaun C, Ivanova B, Kaiser F, Fischer von Weikersthal L, Moosmann N, Schalhorn A, Stauch M, Kiani A, Held S, Decker T, Moehler M, Neumann J, Kirchner T, Jung A, Heinemann V. Clin Cancer Res. 2020 Dec 15;26(24):6559-6567. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-2748. Epub 2020 Sep 17.

Impact of Size and Location of Metastases on Early Tumor Shrinkage and Depth of Response in Patients With Metastatic Colorectal Cancer: Subgroup Findings of the Randomized, Open-Label Phase 3 Trial FIRE-3/AIO KRK-0306. Froelich MF, Petersen EL, Heinemann V, Nörenberg D, Hesse N, Gesenhues AB, Modest DP, Sommer WH, Hofmann FO, Stintzing S, Holch JW. Clin Colorectal Cancer. 2020 Dec;19(4):291-300.e5. doi: 10.1016/j.clcc.2020.06.005. Epub 2020  Jun 22.

Automated detection of microsatellite status in early colon cancer (CC) using artificial intelligence (AI) integrated infrared (IR) imaging on unstained samples from the AIO ColoPredictPlus 2.0 (CPP) registry study. Großerüschkamp F, Schörner SM, Kraeft A-L, et al.  Ann of oncology, VOLUME 32, SUPPLEMENT 5, S531-S532, SEPTEMBER 01, 2021, DOI:https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.08.907 385O

Microsatellite instability (MSI-H) is associated with a high immunoscore but not with PD-L1 expression or increased survival in patients (pts.) with metastatic colorectal cancer (mCRC) treated with oxaliplatin (ox) and fluoropyrimidine (FP) with and without bevacizumab (bev): a pooled analysis of the AIO KRK 0207 and RO91 trials Noepel-Duennebacke S, Juette H, Schulmann K, Graeven U,. Porschen R, Stoehlmacher J, Hegewisch-Becker S, Raulf A, Arnold D, Reinacher-Schick A, Tannapfel A. J Cancer Res Clin Oncol. 2021 Oct;147(10):3063-3072. doi: 10.1007/s00432-021-03559-w.

Einfluss der Molekularpathologie auf die onkologische Chirurgie des kolorektalen Karzinoms [Influence of molecular markers on oncological surgery of colorectal cancer]. Nöpel-Dünnebacke S, Conradi LC, Reinacher-Schick A, Ghadimi M. Chirurg. 2021 Aug 27. German. doi: 10.1007/s00104-021-01486-7. Epub ahead of print.

Histopathologic Regression and Survival in RAS Wildtype Metastatic Colorectal Cancer Under First-Line Treatment – Subgroup Analysis of the  VOLFI Trial (AIO-KRK-0109)  Stefanie Noepel-Duennebacke, Henrik Juette Celine Lugnier, Dominik Paul  Modest, Uwe Martens,Renate Klaassen-Mielke, Volker Heinemann, Thomas Seufferlein, Michael Geissler, Andrea Tannapfel, Anke Reinacher-Schick, Iris Tischof International Journal of Clinical Oncology and Cancer Research 2021; 6(3): 130-135

Serial Circulating Tumor DNA Mutational Status in Patients with KRAS-Mutant Metastatic Colorectal Cancer from the Phase 3 AIO KRK0207 Trial. Lueong SS, Herbst A, Liffers ST, Bielefeld N, Horn PA, Tannapfel A, Reinacher-Schick A, Hinke A, Hegewisch-Becker S, Kolligs FT, Siveke JT. Clin Chem. 2020 Dec 1;66(12):1510-1520. doi: 10.1093/clinchem/hvaa223. PMID: 33257977.

PD-L1 targeting and subclonal immune escape mediated by PD-L1 mutations in metastatic colorectal cancer. Alexander Stein, Donjete Simnica , Christoph Schultheiß , Rebekka Scholz, Joseph Tintelnot, Eray Gökkurt, Lisa von Wenserski, Edith Willscher, Lisa Paschold , Markus Sauer, Sylvie Lorenzen, Jorge Riera-Knorrenschild, Reinhard Depenbusch, Thomas J Ettrich, Steffen Dörfel, Salah-Eddin Al-Batran, Meinolf Karthaus, Uwe Pelzer, Lisa Waberer, Axel Hinke, Marcus Bauer, Chiara Massa, Barbara Seliger, Claudia Wickenhauser, Carsten Bokemeyer, Susanna Hegewisch-Becker, Mascha Binder, J Immunother Cancer 2021;9:e002844. doi:10.1136/jitc-2021-002844,

Quality of life in rectal cancer patients with or without oxaliplatin in the randomised CAO/ARO/AIO-04 phase 3 trial Rebekka Kosmala, Emmanouil Fokas, Michael Flentje, Rolf Sauer, Torsten Liersch, Ullrich Graeven, Rainer Fietkau, Werner Hohenberger, Dirk Arnold, Ralf-Dieter Hofheinz, Michael Ghadimi, Philipp Ströbel, Ludger Staib, Gerhard G Grabenbauer, Gunnar Folprecht, Simon Kirste, Wolfgang Uter, Christine Gall, Claus Rödel, Bülent Polat, of the German Rectal Cancer Study Group Eur J Cancer 2021 Feb;144:281-290. doi: 10.1016/j.ejca.2020.11.029. Epub 2020 Dec 28.

Bevacizumab as maintenance therapy in patients with metastatic colorectal cancer: A meta-analysis of individual patients' data from 3 phase III studies Lisa Salvatore, Emilio Bria, Isabella Sperduti, Axel Hinke, Susanna Hegewisch-Becker, Thomas Aparicio, Karine Le Malicot, Valérie Boige, Dieter Koeberle, Daniela Baertschi, Daniel Dietrich, Giampaolo Tortora, Dirk Arnold  Cancer Treat Rev 2021 Jun;97:102202. doi: 10.1016/j.ctrv.2021.102202. Epub 2021 Mar 30.

Impact of body-mass index on treatment and outcome in locally advanced rectal cancer: A secondary, post-hoc analysis of the CAO/ARO/AIO-04 randomized phase III trial. Diefenhardt M, Ludmir EB, Hofheinz RD, Ghadimi M, Minsky BD, Fleischmann M, Fokas E, Rödel C. Radiother Oncol. 2021 Oct 4:S0167-8140(21)08749-1. doi: 10.1016/j.radonc.2021.09.028. Online ahead of print.

Importance and Qualitative Requirements of Magnetic Resonance Imaging for Therapy Planning in Rectal Cancer - Interdisciplinary Recommendations of AIO, ARO, ACO and the German Radiological Society. Attenberger UI, Clasen S, Ghadimi M, Grosse U, Antoch G, Schreyer AG, Wessling J, Hausmann D, Piso P, Plodeck V, Stintzing S, Rödel CM, Hofheinz RD. Rofo. 2021 May;193(5):513-520. doi: 10.1055/a-1299-1807

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