Die Arbeitsgruppe Kolon-/Rektum- und Dünndarmkarzinome ist eine der größten Arbeitsgruppen innerhalb der AIO.

Die Studienkonzepte der Gruppe richten sich vor allem an interessierte Kollegen im ambulanten Versorgungsbereich der Hämatologie/Onkologie und der Gastroenterologie. Neben Studien, welche die medikamentöse Tumortherapie untersuchen, werden auch interdisziplinäre Studien in enger Zusammenarbeit mit den Kollegen der Chirurgie, der Radiologie und der Strahlentherapie durchgeführt.

Sprecher

Prof. Dr. Sebastian Stintzing

Prof. Dr. Sebastian Stintzing

Charité – Universitätsmedizin Berlin
Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie (CCM)
Charitéplatz 1
10117 Berlin

Telefon +49 30 450513002
E-Mail sebastian.stintzing@charite.de

Prof. Dr. Ralf Hofheinz

Prof. Dr. Ralf Hofheinz

Universitätsmedizin Mannheim
Interdisziplinäres Tumorzentrum
Theodor-Kutzer-Ufer 1 – 3
68167 Mannheim

Telefon +49 621 3832855
E-Mail ralf.hofheinz@umm.de

Leitgruppe

Prof. Dr. Dirk Arnold, Hamburg
Prof. Dr. Gunnar Folprecht, Dresden
Prof. Dr. Volker Heinemann, München
Prof. Dr. Stefan Kasper-Virchow, Essen
Dr. Annika Kurreck (YMO), Berlin
PD Dr. Marlies Michl, München

Prof. Dr. Dominik P. Modest, Berlin
Prof. Dr. Anke Reinacher-Schick, Bochum
Prof. Dr. Thomas Seufferlein, Ulm
Dr. Arndt Stahler (YMO), Berlin
Prof. Dr. Alexander Stein, Hamburg

Aktive Studien

State-of-the-Art Vortrag

Dr. Arndt Stahler, Dr. Annika Kurreck
Anlässlich der AIO-Herbsttagung im November 2022

Stellungnahmen

2014

Statement der AIO-KRK-Leitgruppe zur Bedeutung der „Maintenance“-Therapie (Erhaltungstherapie nach Induktion): AIO-KRK-0207-Studie und andere (SAKK 41-06, CAIRO-3)

2013

Statement der AIO-KRK Leitgruppe für die Antikörpertherapie in Kombination mit einer Chemotherapie

Berichte

Bericht der Arbeitsgruppe vom November 2022

Die Arbeitsgruppe „Kolon- / Rektum- und Dünndarmkarzinome“ ist eine der mitgliedermäßig stärksten und aktivsten Arbeitsgruppen der AIO: im November 2022 sind 450 Kolleg:innen als aktive Mitglieder und zusätzlich weitere 515 Kolleg:innen als Interessierte für Studien in der Datenbank der AIO gelistet. Seit 2007 wurden insgesamt 42 interventionelle Studien initiiert, davon sind (Stand November 2022) 2 Studien in Vorbereitung, 14 Studien in Rekrutierung, 26 Studien sind geschlossen bzw. haben ihre Rekrutierung beendet. Insgesamt sind in die 26 beendeten interventionellen Studien 3618 Patient:innen eingeschlossen worden. Daneben haben die beiden Registerstudien (COLOPREDICT PLUS 2.0 und Cancer-Covid) weitere 6434 Patient:innen eingeschlossen. Die Studien der AIO sind traditionell unter besonderer Berücksichtigung der Durchführbarkeit insbesondere im ambulanten und niedergelassenen Bereich konzipiert.

Im Folgenden möchten wir Ihnen die aktuellen im Rahmen der Arbeitsgruppe durchgeführten bzw. geplanten Studien vorstellen. Bei Interesse finden Sie die jeweiligen Ansprechpartner:innen sowie die Studienprotokolle auf der AIO Homepage bzw. im aktuellen Studienhandbuch der AIO.

Metastasierte kolorektale Tumoren

Die Frage nach der bestmöglichen Sequenztherapie mit der Implementierung von Maintenance Konzepten oder auch geplanten Pausen ist ein Thema, das bereits von einigen Studien der Arbeitsgruppe untersucht worden ist. Die auf der diesjährigen ASCO-Jahrestagung vorgestellte FIRE-4 (AIO KRK-0114) Studie untersuchte die Sinnhaftigkeit einer Switch-Maintenance Therapie aus 5-FU oder Capecitabin in Kombination mit Bevacizumab nach einer Induktionstherapie mit FOLFIRI plus Cetuximab. Der primäre Endpunkt, eine Verlängerung der progressionsfreien Zeit (PFS) wurde dabei nicht erreicht, so dass weiterhin die Therapie mit Doublette plus EGFR-Antikörper nach dem bisherigen Standard gegeben werden kann.

In der Situation der metastasierten Erkrankung untersucht die laufende FIRE-8 (AIO-KRK/YMO-0519) Studie  die Therapie mit dem oralen Fluoropyrimidin Trifluridin/Tipiracil in Kombination mit entweder Bevacizumab oder Panitumumab bei Patienten, die keine intensive Therapie erhalten können oder müssen: in dieser Studie können auch Patient:innen rekrutiert werden, die keinen Remissionsdruck haben und/oder eine sicher „never-resectable“ Situation bezüglich ihrer Metastasierung zeigen und für Sequenztherapien geeignet sind. Die in diesem Segment ebenso durchgeführte ELDERLY Studie (AIO KRK-0117), welche die zwei Intensitäts-reduzierte Therapieregime, 5-FU plus Aflibercept versus ein modifiziertes FOLFOX, in der Erstliniensituation vergleicht, hat die Rekrutierung dieses Jahr beendet. Hier werden im nächsten Jahr die ersten Ergebnisse erwartet.

In der stark vorbehandelten Situation („furtherline“) rekrutieren aktuell die RAMTAS (AIO KRK 016/ass) Studie, die FIRE-4 (AIO KRK-0114) und die GOBLET (AIO KRK-0320) Studie. Dabei hat die RAMTAS Studie, welche auf Phase-III Niveau die Zugabe des Angiogenese-Inhibitors Ramucirumab zum Drittlinien-Standard (Trifluridin/Tipiracil) mit dem primären Endpunkt der Überlebensverbesserung untersucht, das Rekrutierungsziel fast erreicht. Die positive Pressemitteilung zur SUNLIGHT Studie, welche die Hinzugabe von Bevacizumab zu TAS102 in der furtherline untersucht, lässt hier auf ein positives Ergebnis hoffen! Hier gilt es nun im Endspurt in den nächsten Monaten die letzten Patienten einzuschließen. Die Re-Challenge des EGFR-Antikörpers Cetuximab wird in der FIRE-4 Studie untersucht. Hier sind noch einige Patient:innen zu rekrutieren, um das primäre Rekrutierungssziel zu erreichen. Das Portfolio von Studien in der fortgeschrittenen Erkrankungssituation vervollständigen die GOBLET Studie (AIO KRK 0320), welche die Sicherheit und Machbarkeit der Hinzugabe von Pelareorep (ein onkolytisches Virus) und Atezolizumab zu einer Standardtherapie überprüft und insbesondere nach Biomarkern des Ansprechens dieses Konzepts sucht, hat gut gestartet und bereits zu ersten Veröffentlichungen geführt.

Die durch die Deutsche Krebshilfe geförderte MEFOX-Studie (AIO KRK-0119) in der die Gabe von Methadon zu einer Standardchemotherapie mit FOLFOX untersucht wird, ist gestartet. Die erste Kohorte ist fertig rekrutiert. Aktuell werden Sicherheits- und Toxizitätsdaten untersucht, bevor über die weitere Rekrutierung entschieden wird.

Neue Projekte in der metastasierten Situation welche intensiv diskutiert werden, sind zum einen eine Untersuchung von geschlechterspezifischen PRO zum anderen die optimale Erstlinientherapie von BRAFV600E mutieren mKRK. Hier liegen bereits positive Voten der Leitgruppe vor. Wenn die Studienvorbereitung und Finanzierung funktioniert, werden die jeweiligen Rekrutierungsbeginne im nächsten Jahr erwartet. Interessierte Zentren könne sich gerne schon jetzt melden!

Neoadjuvante Therapie

Deutlich frühere Krankheitsstadien werden in den neoadjuvanten Therapiestudien untersucht. Im Portfolio der AIO-Studien finden sich nun mit der ANTONIO- und der NEOBRAF-Studie Studien, die für molekulare Subgruppen (hier: MSI-Tumoren und BRAF V600E-mutierte Kolonkarzinome) die neoadjuvante Therapie mit Immuntherapie (ANTONIO) bzw. BRAF/MEK Inhibitor + Cetuximab (NEOBRAF) untersuchen. Beide Studien haben in 2022 mit der Rekrutierung gestartet. Patient:inn en mit passenden molekularen Subtypisierungen werden daher gesucht! Darüber hinaus soll in der zur Förderung eingereichten PRO-TECTOR-Studie das FOxTROT Design mit einer längeren neoadjuvanten Therapie (12 statt 6 Wochen) und der Option auf den Einsatz von FOLFOXIRI neben CAPOX und FOLFOX als mögliche „totale neoadjuvante Therapie“ untersucht werden.

Lokal fortgeschrittene bzw. kurativ behandelbare kolorektale Tumoren

Die additive Chemotherapie nach Resektion von Lebermetastasen ist nach wie vor ein sehr umstrittenes Thema. Auch jüngste Daten aus einer asiatischen Phase-III Studie zur additiven FOLFOX Therapie nach R0/R1 Resektion von Leberfiliae lassen keine eindeutigen Schlüsse darüber zu, ob diese als Standard eingesetzt werden sollte. Hier setzt die Fragestellung der AIO-KRK-0418 (PORT) Studie an, die bei Patienten unabhängig von der Behandlungsmodalität der Metastasierung eine aktive Therapie (FOLFOX oder FOLFOXIRI) nach interventioneller Behandlung von Metastasen prüft.

Die zweite spannende Entwicklung in der adjuvanten Therapiesituation ist die in vielen Studien gemachte Beobachtung der stark negativ prognostischen Bedeutung zirkulierender Tumorzell-DNA (ctDNA) in der liquid biopsy nach Resektion. Es liegt nahe, im Stadium II, in dem eine erhebliche prognostische und prädiktive Unsicherheit besteht, zu untersuchen. Diese Fragestellung geht die BMBF-geförderte CIRCULATE Studie an, in der zunächst in einer screening Phase im Tumor in der liquid biopsy eine molekulare Analyse erfolgt bzw. der Nachweis von ctDNA erfolgt. Patient:innen mit ctDNA positivem Stadium II werden dann zwischen einer aktiven Therapie (mit Capecitabin oder CapOx) und alleiniger Nachsorge randomisiert.

Ein wesentliches Tool für diese molekular stratifizierten Studien in der perioperativen Situation ist die AIO-KRK-0413/ass Studie, das COLOPREDICT PLUS 2.0 – Register. In diesem großen klinischen und molekularpathologischen Register sind mittlerweile etwa 185 Kliniken aktiv. Tumormaterial von über 7000 resezierten Patienten wurde molekular-pathologisch untersucht. Neben der Funktion als Register und den deskriptiven Möglichkeiten einer solchen großen Tumorbank, besteht mit der COLOPREDICT-Plattform aber auch die große Chance, Patient:innen mit spezifischen und seltenen molekularen Alterationen zu identifizieren und in klinische Studien einzubinden, die (auch) an anderen Standorten laufen. Dadurch wird sich die COLOPREDICT Plattform zunehmend als wichtiges Tool für prospektive Studien etablieren lassen.

Dies gilt vor allem auch für die „klassische“ adjuvante Therapiesituation. In der adjuvanten Therapiesituation in den Stadien high risk II und III wird bei Patienten mit MSI-Tumoren die Addition von Atezolizumab zu FOLFOX in der ATOMIC Studie untersucht. Hier ist die Rekrutierung noch nicht abgeschlossen und passende Patienten sollten, wenn möglich, motiviert werden, sich bei einem der beteiligten AIO-Zentren zu melden. Die Gabe von Immuncheckpointtherapeutika birgt ja insbesondere in der lokal fortgeschrittenen Situation ein hohes Potential an Kuration.

Der adjuvante Teil der ANTONIO Studie wiederum komplementiert diese Fragestellung für Patient:innen mit resezierten Stadium III MSI Tumoren, die keine Oxaliplatin-Therapie erhalten können.

Rektumkarzinom

Aktuell rekrutieren zwei wichtige Studien in der Situation des lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinoms innerhalb der German Rectal Cancer Study Group (die im Wesentlichen von der AIO, der ARO und der CAO/ACO getragen wird): ACO/ARO/AIO 18.1 und 18.2. Beide Studien sind komplementär mit nicht überlappenden Einschlusskriterien konzipiert, so dass in den beteiligten Zentren jeweils passende Patienten für beide Konzepte gefunden werden können. In der 18.1-Studie werden zwei verschiedene „TNT“-Protokolle hinsichtlich ihrer Effektivität bezüglich Organerhalt verglichen. In der 18.2-Studie wird bei mittels MRT als „low risk for local failure“ definierten Rektumkarzinomen auf eine neoadjuvante Therapie verzichtet, und in einem Phase-III Konzept die 3-monatige neoadjuvante FOL-FOX/CapOx Therapie, gefolgt von Resektion, mit einer primären Resektion gefolgt von stadiengerechter adjuvanten Chemotherapie verglichen. Beide Studien sind insofern Ausdruck einer zunehmend differenzierteren perioperativen Therapie lokal fortgeschrittener Rektumkarzinome, die bislang weniger auf molekularen als vielmehr auf radiologischen Kriterien basiert.

Statement zum MSIh/dMMR Rektumkarzinom

Nach den vielversprechenden Daten zur neoadjuvanten Therapie des MSIh/dMMR Rektumkarzinoms welche auf dem diesjährigen ASCO präsentiert wurden, hat die Leitgruppe ein Statement zur Therapie des MSIh/dMMR Rektumkarzinoms veröffentlicht. In diesem wird klar erklärt, warum die Leitgruppe die neoadjuvante Therapie mit einem Immuncheckpoint-Inhibitor empfiehlt. Das ausführliche Statement kann auf der Homepage eingesehen werden. https://www.aio-portal.de/kolon-rektum-duenndarmtumoren.html    

Publikationen

Arends CM, Dimitriou S, Stahler A, Hablesreiter R, Strzelecka PM, Stein CM, Tilgner M, Saiki R, Ogawa S, Bullinger L, Modest DP, Stintzing S, Heinemann V, Damm F. Clonal hematopoiesis is associated with improved survival in patients with metastatic colorectal cancer from the FIRE-3 trial. Blood. 2022 Mar 10;139(10):1593-1597.

Betzler J, Piso P, Hofheinz RD, Reissfelder C. Multizentrische, randomisiert-kontrollierte Studien der ACO/AIO/ARO Chirurg. 2022 Apr;93(4):409-412.   
Collienne M, Loghmani H, Heineman TC, Arnold D GOBLET: a phase I/II study of pelareorep and atezolizumab +/- chemo in advanced or metastatic gastrointestinal cancers. .Future Oncol. 2022 Aug;18(26):2871-2878.

Diefenhardt M, Schlenska-Lange A, Kuhnt T, Kirste S, Piso P, Bechstein WO, Hildebrandt G, Ghadimi M, Hofheinz RD, Rödel C, Fokas E; German Rectal Cancer Study Group. Development and Validation of a Predictive Model for Toxicity of Neoadjuvant Chemoradiotherapy in Rectal Cancer in the CAO/ARO/AIO-04 Phase III Trial. Cancers (Basel). 2022 Jul 27;14(15):3658.

Diefenhardt M, Martin D, Ludmir EB, Fleischmann M, Hofheinz RD, Ghadimi M, Kosmala R, Polat B, Friede T, Minsky BD, Rödel C, Fokas E. Total Neoadjuvant Therapy for Rectal Cancer in the CAO/ARO/AIO-12 Randomized Phase 2 Trial: Early Surrogate Endpoints Revisited. Cancers (Basel). 2022 Sep 12;14(18):4425.

Fischer LE, Stintzing S, von Weikersthal LF, Modest DP, Decker T, Kiani A, Kaiser F, Al-Batran SE, Heintges T, Lerchenmüller C, Kahl C, Seipelt G, Kullmann F, Stauch M, Scheithauer W, Giessen-Jung C, Uhlig J, Peuser B, Denzlinger C, Stahler A, Weiss L, Heinrich K, Held S, Jung A, Kirchner T, Heinemann V. Efficacy of FOLFIRI plus cetuximab vs FOLFIRI plus bevacizumab in 1st-line treatment of older patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer: an analysis of the randomised trial FIRE-3. Br J Cancer. 2022 Sep;127(5):836-843. doi: 10.1038/s41416-022-01854-y.

Fleischmann M, Diefenhardt M, Nicolas AM, Rödel F, Ghadimi M, Hofheinz RD, Greten FR, Rödel C, Fokas E; German Rectal Cancer Study Group.ACO/ARO/AIO-21 - Capecitabine-based chemoradiotherapy in combination with the IL-1 receptor antagonist anakinra for rectal cancer Patients: A phase I trial of the German rectal cancer study group. Clin Transl Radiat Oncol. 2022 Apr 6;34:99-106

Fokas E, Schlenska-Lange A, Polat B, Klautke G, Grabenbauer GG, Fietkau R, Kuhnt T, Staib L, Brunner T, Grosu AL, Kirste S, Jacobasch L, Allgäuer M, Flentje M, Germer CT, Grützmann R, Hildebrandt G, Schwarzbach M, Bechstein WO, Sülberg H, Friede T, Gaedcke J, Ghadimi M, Hofheinz RD, Rödel C; German Rectal Cancer Study Group. Chemoradiotherapy Plus Induction or Consolidation Chemotherapy as Total Neoadjuvant Therapy for Patients With Locally Advanced Rectal Cancer: Long-term Results of the CAO/ARO/AIO-12 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2022 Jan 1;8(1):e215445

Folprecht G, Reinacher-Schick A, Weitz J, Lugnier C, Kraeft AL, Wisser S, Aust DE, Weiss L, von Bubnoff N, Kramer M, Thiede C, Tannapfel A. The CIRCULATE Trial: Circulating Tumor DNA Based Decision for Adjuvant Treatment in Colon Cancer Stage II Evaluation (AIO-KRK-0217). Clin Colorectal Cancer. 2022 Jun;21(2):170-174

Hofmann FO, Heinemann V, D'Anastasi M, Gesenhues AB, Hesse N, von Weikersthal LF, Decker T, Kiani A, Moehler M, Kaiser F, Heintges T, Kahl C, Kullmann F, Scheithauer W, Link H, Modest DP, Stintzing S, Holch J. Standard diametric versus volumetric early tumor shrinkage as a predictor of survival in metastatic colorectal cancer: subgroup findings of the randomized, open-label phase III trial FIRE-3 / AIO KRK-0306. Eur Radiol. 2022 Aug 17. doi: 10.1007/s00330-022-09053-2.

Kurreck A, Heinemann V, Fischer von Weikersthal L, Decker T, Kaiser F, Uhlig J, Schenk M, Freiberg-Richter J, Peuser B, Denzlinger C, Graeven U, Heinrich K, Held S, Stahler A, Alig AHS, Jelas I, von Einem JC, Stintzing S, Giessen-Jung C, Modest DP. Response and Disease Dynamics in Untreated Metastatic Colorectal Cancer With Bevacizumab-Based Sequential vs. Combination Chemotherapy-Analysis of the Phase 3 XELAVIRI Trial. .Front Oncol. 2022 Feb 18;12:751453.

Modest DP, Karthaus M, Kasper S, Moosmann N, Keitel V, Kiani A, Uhlig J, Jacobasch L, Fischer V Weikersthal L, Fuchs M, Kaiser F, Lerchenmüller C, Sent D, Junghanß C, Held S, Lorenzen S, Kaczirek K, Jung A, Stintzing S, Heinemann V. FOLFOX plus panitumumab or FOLFOX alone as additive therapy following R0/1 resection of RAS wild-type colorectal cancer liver metastases - The PARLIM trial (AIO KRK 0314). Eur J Cancer. 2022 Sep;173:297-306. doi: 10.1016/j.ejca.2022.07.012.

Modest DP, Karthaus M, Fruehauf S, Graeven U, Müller L, König AO, Fischer von Weikersthal L, Caca K, Kretzschmar A, Goekkurt E, Haas S, Kurreck A, Stahler A, Held S, Jarosch A, Horst D, Reinacher-Schick A, Kasper S, Heinemann V, Stintzing S, Trarbach T. Panitumumab Plus Fluorouracil and Folinic Acid Versus Fluorouracil and Folinic Acid Alone as Maintenance Therapy in RAS Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer: The Randomized PANAMA Trial (AIO KRK 0212). J Clin Oncol. 2022 Jan 1;40(1):72-82.

Moehler M, Folprecht G, Heinemann V, Holch JW, Maderer A, Kasper S, Hegewisch-Becker S, Schröder J, Overkamp F, Kullmann F, Bechstein WO, Vöhringer M, Öllinger R, Lordick F, Geißler M, Schulz-Abelius A, Linz B, Bernhard H, Paul A, Schmidtmann I, Potthoff K, Schimanski CC. Survival after secondary liver resection in metastatic colorectal cancer: Comparing data of three prospective randomized European trials (LICC, CELIM, FIRE-3). Int J Cancer. 2022 Apr 15;150(8):1341-1349

Nöpel-Dünnebacke S, Jütte H, Denz R, Feder IS, Kraeft AL, Lugnier C, Teschendorf C, Collette D, Böhner H, Engel L, Mueller L, Hartmann F, Kaiser U, Bruch HR, Hollerbach S, Arnold D, Timmesfeld N, Tannapfel A, Reinacher-Schick ACauses of mortality in elderly UICC stage III colon cancer (CC) patients--Tumor-related death and competing risks from the German AIO colorectal study group Colopredict Plus (CPP) registry. Cancer Med. 2022 Apr;11(8):1735-1744.

Raschzok N, Stintzing S, Heinemann V, Rauch G, Ricke J, Guckenberger M, Kurreck A, Alig AHS, Stahler A, Bullinger L, Schmelzle M, Schöning W, Lurje G, Krenzien F, Haase O, Rau B, Gebauer B, Sauer IM, Pratschke J, Modest DP. FIRE-9 - PORT / AIO-KRK-0418: a prospective, randomized, open, multicenter Phase III trial to investigate the efficacy of adjuvant/additive chemotherapy in patients with definitely-treated metastatic colorectal cancer. BMC Cancer. 2022 Apr 2;22(1):359.

Sommerhäuser G, Kurreck A, Beck A, Fehrenbach U, Karthaus M, Fruehauf S, Graeven U, Mueller L, Koenig AO, V Weikersthal LF, Goekkurt E, Haas S, Stahler A, Heinemann V, Held S, Alig AHS, Kasper S, Stintzing S, Trarbach T, Modest DP. Depth of response of induction therapy and consecutive maintenance treatment in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer: An analysis of the PanaMa trial (AIO KRK 0212). Eur J Cancer. 2022 Oct 25;178:37-48

Sommerhäuser G, Kurreck A, Stintzing S, Heinemann V, von Weikersthal LF, Dechow T, Kaiser F, Karthaus M, Schwaner I, Fuchs M, König A, Roderburg C, Hoyer I, Quante M, Kiani A, Fruehauf S, Müller L, Reinacher-Schick A, Ettrich TJ, Stahler A, Modest DP Study protocol of the FIRE-8 (AIO-KRK/YMO-0519) trial: a prospective, randomized, open-label, multicenter phase II trial investigating the efficacy of trifluridine/tipiracil plus panitumumab versus trifluridine/tipiracil plus bevacizumab as first-line treatment in patients with metastatic colorectal cancer..BMC Cancer. 2022 Jul 27;22(1):820

Stahler A, Stintzing S, von Einem JC, Westphalen Benedikt CB, Heinrich K, Krämer N, Michl M, Modest DP, Fischer von Weikersthal L, Decker T, Kiani A, Heintges T, Kahl C, Kullmann F, Scheithauer W, Moehler M, Kaiser F, Kirchner T, Jung A, Heinemann V. Corrigendum to 'Single-nucleotide variants, tumour mutational burden and microsatellite instability in patients with metastatic colorectal cancer: Next-generation sequencing results of the FIRE-3 trial'. [European Journal of Cancer 137 (2020) 250-259]. Eur J Cancer. 2022 Jul;169:223-225.

Stahler A, Modest DP, Fischer von Weikersthal L, Kaiser F, Decker T, Held S, Graeven U, Schwaner I, Denzlinger C, Schenk M, Kurreck A, Heinrich K, Gießen-Jung C, Neumann J, Kirchner T, Jung A, Stintzing S, Heinemann V. First-line fluoropyrimidine plus bevacizumab followed by irinotecan-escalation versus initial fluoropyrimidine, irinotecan and bevacizumab in patients with metastatic colorectal cancer - Final survival and per-protocol analysis of the randomised XELAVIRI trial (AIO KRK 0110). Eur J Cancer. 2022 Sep;173:194-203.

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