Die Arbeitsgruppe Speiseröhren- und Magenkrebs der Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO) befasst sich mit wichtigen klinischen Fragen zur Verbesserung der Versorgung von Patienten mit Magen- und Speiseröhrenkrebs sowie mit der translationalen Forschung zum besseren Verständnis der Entstehung dieser Krankheit.

Dies wird durch spezielle Forschungsprojekte erreicht, die sich hauptsächlich auf 3 Bereiche konzentrieren:

  • Klinische Studien der Phase II mit Schwerpunkt auf der Erprobung neuer Wirkstoffe wie neuartige Gen-, Antikörper- oder Impfstofftherapien und/oder auf der Entwicklung komplexer multidisziplinärer Behandlungsstrategien.
  • Randomisierte Phase-II/III-Studien, die geeignet sind, die Behandlung zu optimieren oder wichtige klinische Fragen zu klären und neue Behandlungsstandards zu etablieren.
  • Translationale Forschung zur Entdeckung und Validierung von prognostischen und prädiktiven Biomarkern in enger Kooperation mit der Arbeitsgruppe „Molekulare und translationale Onkologie“. Bei den meisten klinischen Studien und Forschungsprojekten handelt es sich um AIO/Investigator Initiated Trials ((IITs).

Aktuelles

Sprecher*innen

Prof. Dr. Sylvie Lorenzen

Prof. Dr. Sylvie Lorenzen

Sprecherin

Klinikum rechts der Isar
III. Medizinische Klinik
Isamaninger Straße 22
81675 München

Telefon +49 89 41407706
E-Mail Sylvie.Lorenzen@mri.tum.de

Priv.-Doz. Dr. Peter Thuss-Patience

Priv.-Doz. Dr. Peter Thuss-Patience

Stellvertretender Sprecher

Vivantes – Klinikum im Friedrichshain
Innere Medizin – Hämatologie, Onkologie und Palliativmedizin
Landsberger Allee 49
10249 Berlin

E-Mail peter.thuss@vivantes.de

Leitgruppe

Mitglieder

Prof. Dr. Salah-E. Al-Batran, Frankfurt
Prof. Dr. Matthias Ebert, Heidelberg
Dr. Eray Gökkurt, Hamburg
PD Dr. Georg Martin Haag, Heidelberg
Dr. Kathrin Heinrich, München (YMO)
Prof. Dr. Ralf Hofheinz, Mannheim
Prof. Dr. Nils Homann, Wolfsburg
Dr. Anica Högner, Berlin (YMO)
Prof. Dr. Sylvie Lorenzen, München (Sprecherin)
Prof. Dr. Markus Möhler, Mainz
Prof. Dr. Michael Stahl, Essen
Prof. Dr. Alexander Stein, Hamburg
PD Dr. Peter Thuss-Patience, Berlin (stellv. Sprecher)

Kooptierte Mitglieder

Prof. Dr. Thorsten Oliver Götze, Frankfurt/Main
Prof. Dr. Stefan Mönig, Genf

Aktive Studien

State-of-the-Art Vortrag

Prof. Dr. Sylvie Lorenzen, Dr. Kathrin Heinrich
Anlässlich der AIO-Herbsttagung im November 2022

Berichte

Bericht der Arbeitsgruppe vom November 2022

Inhaltliches Ziel der wissenschaftlichen Arbeiten der Gruppe bleibt unverändert die Verbesserung der Therapieergebnisse von Patienten mit Magen- und Ösophaguskarzinom. Dazu hat die Arbeitsgruppe ein umfassendes Portfolio an prospektiven Studien der Phasen II bis III aufgebaut. Für eine vollständige Liste der Studien der Gruppe verweisen wir auf die AIO-Homepage. In diesem Bericht gehen wir auf die neuen Studien gesondert ein.

Beim Plattenepithelkarzinom des Ösophagus hatte die AIO die Phase II Ramona Studie durchgeführt, deren Ergebnisse nun im Lancet Healty Longevity (Ebert et al., 2022) veröffentlich worden sind. 69 Patienten, alle 65 Jahre und älter, wurden mit Nivolumab und anschließend Nivolumab und Ipilimumab behandelt. Es zeigte sich, dass Nivolumab / Ipilimumab auch für ältere Patienten eine sichere und hoch wirksame 2nd-line Therapie darstellt. Diese Studie ergänzt die Daten der ATTRACTION 02 Studie in Bezug auf kaukasische Patienten.  

In der perioperativen Therapie des Adenokarzinoms von Magen und gastroösophagealem Übergang konnten wir die Ergebnisse von drei AIO-Studien vorstellen.

Schon im letzten Jahr wurde für HER 2 positive Tumore unsere HER-FLOT Studie publiziert (Hofheinz et al., Int J Cancer 2021), welche an 56 Patienten gute Verträglichkeit und mit einer pCR Rate von 21,4% hohe Effektivität durch Kombination von FLOT mit Trastuzumab zeigen konnte. Die PETRARCA-Studie der AIO erweitert die Kombination von FLOT + Trastuzumab um die doppelte HER-2 Blockade mittels Pertuzumab (Hofheinz et al., J Clin Oncol 2022). Im randomisierten Phase II Setting wurden 81 Patienten mit HER 2 positivem Adenokarzinom des Magens oder gastroösophagealem Übergang zwischen perioperativer Therapie mit FLOT versus FLOT + Trastuzumab und Pertuzumab randomisiert. Die pCR Rate (primärer Endpunkt) wurde von 12% auf 35% signifikant verbessert, auch DFS nach 24 Monaten (54% versus 70%) und OS nach 24 Monaten 77% versus 85% waren numerisch besser bei allerdings höheren Raten  (CTC ≥ 3) an therapieassoziierter Diarrhö (5% versus 41%) und Leukopenie (13% versus 23%).

Die RAMSES Studie hatte das Ziel, eine Effektivitätssteigerung des perioperativen FLOT durch Hinzunahme von dem VEGF-R2 Antikörper Ramucirumab zu untersuchen (Götze et al., ASCO 2022). An 152 randomisierten Patienten konnte durch Hinzunahme von Ramucirumab die R0 Resektionsrate signifikant verbessert werden (96% versus 82%). Es zeigte sich ein Trend für ein verlängertes DFS (med DFS 32 versus 21 Monate). OS und bedeutsames pathologisches Ansprechen (Becker 1 a und 1b; primärer Endpunkt) waren nicht unterschiedlich.

Checkpointhemmer sind auch auf dem Weg in die perioperative Therapie des Magenkarzinoms. Beim ASCO konnten weitere Zwischenergebnisse der DANTE Studie präsentiert werden. (Al-Batran, et al., ASCO 2022). 292 Patienten wurden zwischen perioperativem FLOT versus FLOT plus Atezolizumab randomisiert. Interessant war zum einen, dass 26% (n=6) der MSI-H Patienten (n=23) einen PD-L1 CPS Score von < 1 aufwiesen und somit mittels des alleinigen Biomarkers PD-L1-Expression nicht erfasst werden. Auch bei MSI-H Patienten war die Effektivität einer perioperativen Chemotherapie mit FLOT nicht herabgesetzt (pCR für MSI-H Patienten mit FLOT 27%). Dies belegt, dass auch MSI-H Patienten von einer perioperativen Chemotherapie profitieren. Die Hinzunahme von Atezolizumb zu FLOT hatte bei guter Verträglichkeit eine weitere Effektivitätssteigerung gemessen an der pathologischen Regression zur Folge. Eine pathologisch bedeutsame Regression am OP Präparat definiert als Becker 1a + 1b ist prognostisch bedeutsam und kann als Effektivitätsmarker herangezogen werden (Becker 1a = komplette plus Becker 1b = nahezu komplette pathologische Regression mit < 10% viablen Tumorzellen). Die Verbesserung der pathologischen bedeutsamen Regression von FLOT durch Addition von Atezolizumab zu FLOT nahm mit Anstieg der PD-L1 Expression zu: Becker 1a/b bei FLOT versus FLOT + Atezolizumab : alle Patienten 39 vs 49%, PD-L1 CPS ≥ 1: 46 vs 51%; CPS ≥ 5: 44 vs 55%, CPS ≥ 10: 39 vs 67%, MSI-H: 47 vs 75%.  Daten zum krankheitsfreien und zum Gesamt-Überleben werden mit Spannung erwartet. Die Studie soll als Phase III Studie fortgesetzt werden

Laufende und geplante Studien zur perioepartiven Therapie:

Aktuell laufende Projekte für die perioperative Therapie des Adenokarzinoms sind die von der Deutschen Krebshilfe geförderte RACE-Studie, die den Stellenwert einer präoperativen Radiochemotherapie zusätzlich zu einer Induktionstherapie mit FLOT gegenüber einer perioperativen Therapie mit FLOT bei den gastroösophagealen Übergangskarzinomen untersucht, sowie die FLOT 9 Studie. In der FLOT 9 Studie, ebenfalls von der Deutschen Krebshilfe gefördert, wird bei histologisch diffusen und gemischten Karzinomen der Stellenwert einer adjuvanten HIPEC evaluiert.

Aktuelle in Planung und kurz vor Start: DANTE Phase III: FLOT versus FLOT plus Atezolizumab; PRESTO Phase II: Organ Erhalt ohne OP bei cT1 und cT2No Adenokarzinomen mittels FLOT plus Durvalumab; PHERFLOT Phase II: Pembrolizumab plus Trastuzumab plus FLOT perioperativ bei HER 2 positiven Adenokarzinomen

In der Erstlinientherapie des metastasierten Magenkarzinoms wurde die INTEGA Studie nun publiziert (Stein et al., JAMA Oncol 2022).  Im randomisierten Phase II Setting wurden 88 Patienten mit HER-2 positiven Tumoren randomisiert und erhielten entweder Trastuzumab, Nivolumab und Ipilimumab oder Trastuzumab, Nivolumab und FOLFOX. Der Chemotherapie-freie Therapiearm zeigte ebenfalls eine Effektivität (Ansprechrate 32%, medianes Überleben 16,4 Monate).  Insbesondere die Kombination von Checkpointinhibitor, Trastuzumab + Chemotherapie überzeugte allerdings durch eine Ansprechrate von 56% bei einem medianen Überleben von 21,8 Monaten.

Die PaFLO Studie der AIO ist nun ebenfalls publiziert worden (Högner et al., Int J Cancer 2022). Im Phase II Setting wurden 87 Patienten 1:2 zwischen FLO und FLO + Pazopanib (PaFLO) randomisiert. Die Hinzunahme von Pazopanib zeigte Zeichen der Effektivität. Das mediane Überleben betrug 7.33 Monate in FLO und 10,19 Monate im PaFLO Arm (Unterschied nicht signifikant). Die Disease Control Rate war von 59% auf 72 % im Trend ebenfalls besser.

Beim ASCO wurden die Ergebnisse einer Kohorte der Moonlight-Studie vorgestellt, in der 120 Patienten zwischen FOLFOX und FOLFOX plus Nivolumab plus Ipilimumab randomisiert wurden (Arm A und B) (Lorenzen et al., ASCO 2022). 41% wiesen einen PD-L1 CPS ≥ 1 auf. Es zeigte sich kein Unterschied im PFS (6,6 vs 5,7 Monate) oder OS 12 vs 10 Monate im Vergleich FOLFOX versus FOLFOX / Nivo/ Ipi. FOLFOX zusammen mit doppelter Checkpoint Blockade führte in dieser Studie zu erhöhter Toxizität aber keiner verbesserten Effektivität.

Laufende Studien in der Erstlinientherapie. Die RENAISSANCE Studie, in der die Operation von Primarius und Metastasen bei limitierter Metastasierung als Ergänzung zur systemischen Therapie mit FLOT evaluiert wird, rekrutiert ebenfalls weiterhin Patienten. In Vorbereitung ist ein Projekt welches Pembrolizumab und Olaparib nach initialer Kurzzeit Chemotherapie/ Pembrolizumab in Abhängigkeit von Mutationen in der homologen Rekombination untersucht (POLESTAR).

Für die Zweitliniensituation ist nun die RAMRIS Phase II Studie publiziert. 110 Patienten (65% Docetaxel vorbehandlet) wurden zwischen FOLFIRI + Ramucirumab (n=72) und Paclitaxel + Ramucirumab (n=38) randomisiert. Die Studie konnte den primären Endpunkt (OS Rate nach 6 Monaten ≥ 65%) nicht erreichen. Die OS Rate nach 6 Monaten lag im FOLFIRI Ram Arm bei 54%. Im Vergleich beider Arme waren OS und PFS nicht unterschiedlich. Durch die Studie konnte allerdings ≥die Hypothese generiert werden, dass für Taxan vorbehandelte Patienten FOLFIRI + Ramucirumab einer Therapie mit Paclitaxel + Ramucirumab überlegen sein könnte. Diese Hypothese wird nun für Taxan vorbehandelte Patienten in der laufenden RAMIRIS Phase III Studie untersucht

Beim ASCO 2022 konnten Ergebnisse der RAP Studie gezeigt werden (Thuss-Patience et al., ASCO 2022). 59 Patienten wurden bei Progress Platin / 5-FU Vorbehandlung (68% zusätzliche Vorbehandlung mit Taxanen) mit der Kombination Ramucirumab, Avelumab und Paclitaxel (RAP) behandelt unter der Hypothese eines Synergismus zwischen VEGF- und Checkpoint-Inhibition. Die Disease Control Rate lag bei 79,7%, die OS Rate nach 6 Monaten betrug 71,2%, das mediane Überleben lag bei 10,6 Monaten. Für die Subgruppe der Patienten mit einem CPS ≥ 5 und die mit einer hohen Diversität des T-Zell Rezeptor Beta als Maß für die immunologische Kompetenz lag das mediane Überleben sogar bei 14,0 bzw. 15,1 Monaten.

Eine laufende Studie in der Zweitlinie ist die oben erwähnte RAMIRIS Phase III

Eine Studie mit Regorafinib und Nivolumab (Integrate IIb) ist geplant und setzt das Konzept der Kombination aus Antiangiogenese und Checkpointblockade fort.

Laufende und abgeschlossene Studien in der dritten Linie des Magenkarzinoms: Die Integrate IIb Studie hat mit der Rekrutierung in Deutschland begonnen. Die Studie untersucht in randomisiertem Setting die Kombination Regorafinib und Nivolumab und setzt damit das Konzept einer Kombination aus Antiangiogenese und Checkpointblockade fort. Die RE-ExPEL Studie untersucht Ramucirumab in der Kombination mit TAS 102 bei Patienten mit Ramucirumab Vortherapie. Die Rekrutierung ist abgeschlossen.

Alle Studien der Arbeitsgruppe beinhalten umfangreiche translationale Begleitprojekte. Weiterführende Informationen zu den derzeit laufenden Projekten der Arbeitsgruppe erhalten Sie unter https://www.aio-portal.de/oesophagus-wbr-magenkarzinome.html

Vollpublikationen der letzten 12 Monate

Ebert MP, Meindl-Beinker NM, Gutting T, Maenz M, Betge J, Schulte N, Zhan T, Weidner P, Burgermeister E, Hofheinz H, Vogel A, Angermeier S, Bolling C, de Wit M, Jakob Rs, Karthaus M, Stocker G, Thuss-Patience P, Leidig T, Timo Gaiser T, Kather JN, Haertel N Second-line therapy with nivolumab plus ipilimumab for older patients with oesophageal squamous cell cancer (RAMONA): a multicentre, open-label phase 2 trial  Lancet Healthy Longev 2022; 3: e417–27

Hofheinz RD, Merx K, Haag GM, Springfeld C, Ettrich T, Borchert K, Kretzschmar A, Teschendorf C, Siegler G, Ebert MP, Goekkurt E, Mahlberg R, Homann N, Pink D, Bechstein W, Reichardt P, Flach H, Gaiser T, Battmann A, Oduncu FS, Loose M, Sookthai D, Pauligk C, Götze TO, Al-Batran SE. FLOT Versus FLOT/Trastuzumab/Pertuzumab Perioperative Therapy of Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Resectable Esophagogastric Adenocarcinoma: A Randomized Phase II Trial of the AIO EGA Study Group. J Clin Oncol. 2022 Jun 16:JCO2200380

Hofheinz RD, Hegewisch-Becker S, Kunzmann V, Thuss-Patience P, Fuchs M, Homann N, Graeven U, Schulte N, Merx K, Pohl M, Held S, Keller R, Tannapfel A, Al-Batran SE. Trastuzumab in combination with 5-fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin and docetaxel as perioperative treatment for patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive locally advanced esophagogastric adenocarcinoma: A phase II trial of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie Gastric Cancer Study Group. Int J Cancer. 2021 Sep 15;149(6):1322-1331.

Stein A, Paschold L, Tintelnot J, Goekkurt E, Henkes SS, Simnica D, Schultheiss C, Willscher E, Bauer M, Wickenhauser C, Thuss-Patience P, Lorenzen S, Ettrich T, Riera-Knorrenschild J, Jacobasch L, Kretzschmar A, Kubicka S, Al-Batran SE, Reinacher-Schick A, Pink D, Sinn M, Lindig U, Hiegl W, Hinke A, Hegewisch-Becker S, Binder M. Efficacy of Ipilimumab vs FOLFOX in Combination With Nivolumab and Trastuzumab in Patients With Previously Untreated ERBB2-Positive Esophagogastric Adenocarcinoma: The AIO INTEGA Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2022 Jun 23:e222228. doi: 10.1001/jamaoncol.2022.2228. Epub ahead of print. PMID: 35737383; PMCID: PMC9227706.

Lorenzen S, Thuss-Patience P, Pauligk C, Gökkurt E, Ettrich T, Lordick F, Stahl M, Reichardt P, Sökler M, Pink D, Probst S, Hinke A, Goetze TO, Al-Batran SE. FOLFIRI plus ramucirumab versus paclitaxel plus ramucirumab as second-line therapy for patients with advanced or metastatic gastroesophageal adenocarcinoma with or without prior docetaxel - results from the phase II RAMIRIS Study of the German Gastric Cancer Study Group at AIO. Eur J Cancer. 2022 Apr;165:48-57. doi: 10.1016/j.ejca.2022.01.015. Epub 2022 Feb 21. PMID: 35202974.

Högner A, Al-Batran SE, Siveke JT, Lorenz M, Bartels P, Breithaupt K, Malfertheiner P, Homann N, Stein A, Gläser D, Tamm I, Hinke A, Vogel A, Thuss-Patience P; PaFLO investigators. Pazopanib with 5-FU and oxaliplatin as first line therapy in advanced gastric cancer: A randomized phase-II study-The PaFLO trial. A study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie AIO-STO-0510. Int J Cancer. 2022 Mar 15;150(6):1007-1017. doi: 10.1002/ijc.33864. Epub 2021 Nov 15. PMID: 34741530.

Maderer A, Lorenzen A, Thuss-Patience P, Götze T, Moehler M Regorafenib und Nivolumab (RegoNivo) versus Drittlinie bei Therapie-resistenten Ösophagus-Magen-Karzinomen (GEJC), INTEGRATE IIb, eine internationale randomisierte Phase-III-Studie für GEJC-Patienten, AIO-STO-0221/ass, Forum | Ausgabe 2/2022.

ASCO Abstracts 2022

Peter C. Thuss-Patience, Anica Högner, Eray Goekkurt, Michael Stahl, Albrecht Kretzschmar, Bärbel Schädlich, Thorsten Oliver Goetze, Gertraud Stocker, Peter Reichardt, Frank Kullmann, Daniel Pink, Prisca Bartels, Alexej Ballhausen, Armin Jarosch, Axel Hinke, Mascha Binder, and Alexander Stein. Ramucirumab, avelumab, and paclitaxel (RAP) as second-line treatment in gastro-esophageal adenocarcinoma, a phase II trial of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO). Journal of Clinical Oncology 2022 40:16_suppl, 4051-4051

Salah-Eddin Al-Batran, Sylvie Lorenzen, Peter C. Thuss-Patience, Nils Homann, Michael Schenk, Udo Lindig, Vera Heuer, Albrecht Kretzschmar, Eray Goekkurt, Georg Martin Haag, Jorge Riera Knorrenschild, Claus Bolling, Ralf-Dieter Hofheinz, Stefan Angermeier, Thomas Jens Ettrich, Alexander Siebenhuener, Christina Kopp, Claudia Pauligk, Thorsten Oliver Goetze, and Timo Gaiser . Surgical and pathological outcome, and pathological regression, in patients receiving perioperative atezolizumab in combination with FLOT chemotherapy versus FLOT alone for resectable esophagogastric adenocarcinoma: Interim results from DANTE, a randomized, multicenter, phase IIb trial of the FLOT-AIO German Gastric Cancer Group and Swiss SAKK. Journal of Clinical Oncology 2022 40:16_suppl, 4003-4003

Sylvie Lorenzen, Peter C. Thuss-Patience, Jorge Riera Knorrenschild, Eray Goekkurt, Tobias Nicolaas Dechow, Ralf-Dieter Hofheinz, Kim Barbara Luley, Thomas Jens Ettrich, Daniel Pink, Udo Lindig, Gunnar Folprecht, Gunter Schuch, Michael Bitzer, Claus Bolling, Nils Homann, Sabine Junge, Claudia Pauligk, Timo Gaiser, Thorsten Oliver Goetze, and Salah-Eddin Al-Batran. FOLFOX versus FOLFOX plus nivolumab and ipilimumab administered in parallel or sequentially versus FLOT plus nivolumab administered in parallel in patients with previously untreated advanced or metastatic adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction: A randomized phase 2 trial of the AIO. Journal of Clinical Oncology 2022 40:16_suppl, 4043-4043

Thorsten Oliver Goetze, Ralf-Dieter Hofheinz, Harald Schmalenberg, Dirk Strumberg, Eray Goekkurt, Stefan Angermeier, Thomas Zander, Jochem Potenberg, Hans-Georg Kopp, Daniel Pink, Gabriele Margareta Siegler, Michael Schenk, Ferdinando De Vita, Evaristo Maiello, Timo Gaiser, Disorn Sookthai, Tanita Brulin, Claudia Pauligk, Nils Homann, and Salah-Eddin Al-Batran. Perioperative ramucirumab in combination with FLOT versus FLOT alone for resectable esophagogastric adenocarcinoma (RAMSES/FLOT7) with high rate of signet cell component: Final results of the multicenter, randomized phase II/III trial of the German AIO and Italian GOIM. Journal of Clinical Oncology 2022 40:16_suppl, 4042-4042

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