Die Arbeitsgruppe Magen und Ösophagus der AIO ist eine wissenschaftlich sehr aktive Gruppe, was sich in jährlich vielen Abstracts beim ASCO, ESMO und DGHO niederschlägt und auch in vielen Übersichtsvorträgen bei nationalen und internationalen Kompressen mündet. Im letzten Jahr konnten Vollpublikationen zur perioperativen Therapie des Magenkarzinoms, zur Erstlinien-Therapie und zur Zweitlinien-Therapie veröffentlicht werden.

Plattenepithelkarzinom des Ösophagus:

In der RAMONA Studie wurden in der Zweitlinie Patientinnen und Patienten (Pat.) mit fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom des Ösophagus mit Nivolumab +/- Ipilimumab behandelt. Die Studie zeigte gute Effektivität und Machbarkeit. In einer post-hoc Analyse wurde nun die Lebensqualität und der funktionelle Status von 66 behandelten Pat. ausgewertet. Ältere Pat. hatten im Vergleich zu jüngeren Pat. keinen geringeren Nutzen der Therapie und keine vermehrten Nebenwirkungen. Nach geriatrischem Assessment als fitter eingeschätzte Patienten hatten im Vergleich zu weniger fitten Pat. einen Trend für ein längeres Überleben. Die Lebensqualität der Pat. blieb unter Immuntherapie stabil. Fazit: Die Administration von Nivolumab +/- Ipilimumab bei älteren Pat. zeigte keine altersbedingten Effekte und konnte die Lebensqualität stabilisieren. (Li et al., 2024)

Perioperative Therapie beim Adenokarzinom

In einer Metaanalyse, in die auch AIO-Studien eingeflossen sind, wurde an 2549 Pat. eine präoperative Radiochemotherapie bzw. perioperative Chemotherapie mit alleiniger Chirurgie verglichen. Beide Methoden waren wirksam, der Effekt war bei beiden Methoden vergleichbar. In dieser Metaanalyse wurden ältere Therapie-Protokolle betrachtet (Ronellenfitsch et al., 2024). Aus der ESOPEC Studie wissen wir, dass FLOT einer Therapie mit Radiochemotherapie nach CROSS überlegen ist (Höppner et al, ASCO 2024).

Die PETRACA Studie wurde bereits im letzten Jahresbericht beschrieben (Hofheinz et al., 2023.) und nun voll publiziert. Sie ist eine randomisierte Phase 2 Studie, welche im perioperativen Setting bei Patientinnen und Patienten mit HER 2 positivem Adenokarzinom des Magens und gastroösophagealen Übergangs eine Therapie mit FLOT (Standardarm) versus FLOT plus Trastuzumab und Pertuzumab untersuchte. 81 Patienten wurden randomisiert. Die PCR Rate war durch die Hinzunahme von Trastuzumab und Pertuzumab signifikant verbessert (35 % versus 12 %, p= 0,02). Auch die Rate an Lymphknoten ohne Tumorbefall war in dem Therapiearm mit Trastuzumab und Pertuzumab signifikant größer (68 % versus 39 %). Die R0 Resektionsrate und die postoperative Morbidität waren in beiden Armen vergleichbar. Das krankheitsfreie Überleben und das Gesamtüberleben waren nicht signifikant verbessert. Die Hinzunahme von Trastuzumab und Pertuzumab führte zu mehr Nebenwirkungen in Form von Durchfall und Leukopenie. Fazit: Die Hinzunahme von Trastuzumab und Pertuzumab zur perioperativen Therapie mit FLOT konnte die pathologische Komplettremissionsrate und die Lymphknoten-Negativitätsrate signifikant erhöhen bei allerdings höheren Raten an Durchfall und Leukopenie.

Als Fortsetzung dieser erfolgreichen AIO-Studien (HERFLOT und PETRARCA) evaluiert aktuell die PHERFLOT Studie die Kombination aus FLOT und Trastuzumab mit Pembrolizumab in der perioperativen Therapie beim HER 2 positivem Adenokarzinom des Magens und gastroösophagealen Übergangs (Tintelnot et al 2023).

Die Frage der zusätzlichen Immuntherapie zur perioperativen Chemotherapie mit FLOT untersucht die randomisierte Phase II DANTE Studie, die inzwischen erfolgreich veröffentlicht werden konnte (Lorenzen et al., 2024). Als perioperatives Studienprojekt hat die DANTE Studie der AIO ein großes internationales Echo erlangt. An 38 deutschen und 11 Schweizer Zentren wurden 295 Patientinnen und Patienten randomisiert. 149 Patienten erhielten perioperativ FLOT und 146 Patienten erhielten FLOT plus Atezolizumab prä- und postoperativ mit einer Atezolizumab Erhaltungstherapie. 27 % der Patienten im FLOT plus Atezolizumab Arm und 28 % der Patienten im FLOT Arm hatten einen Tumor mit PD-L1 CPS ≥ 5. Für alle Patienten konnte unabhängig von der PD-L1 Expression eine komplette pathologische Remission bei 24 % im FLOT Arm mit Atezolizumab und bei 15 % im FLOT alleine Arm erreicht werden. Je höher die PD-L1 Expression ausfiel, desto höher war die Rate an kompletten pathologischen und nahezu kompletten pathologischen Remissionen im FLOT plus Atezolizumab Arm (Regressionsgrad nach Becker 1A und Becker 1B). Bei einem PD-L1 CPS ≥ 10 betrug die Rate an nahezu kompletten und kompletten pathologischen Remissionen 67 % im Arm FLOT plus Atezolizumab und 39 % im Arm mit FLOT alleine. Patienten mit Mikrosatelliten-instabilen Tumoren (MSI-H) zeigten sogar pCR Raten von 63%. Aktuell wird diskutiert, ob eine perioperative Chemotherapie bei MSI-H Tumoren überhaupt sinnvoll ist oder ob nicht eine alleinige Immuntherapie das bessere Konzept ist. In der DANTE Studie konnte allerdings auch eine alleinige Therapie mit FLOT bei Mikrosatelliten-instabilen Tumoren eine Wirksamkeit zeigen. Bei 27 % der Patienten mit MSI-H Tumoren konnte durch eine alleinige Chemotherapie eine pathologische Komplettremission erreicht werden. Diese Daten unterstützen eine neoadjuvante Chemotherapie auch bei MSI Tumoren, diese sollte diesen Patienten präoperativ daher nicht vorenthalten werden. Fazit: Die Hinzunahme von Atezolizumab konnte die Wirksamkeit der Therapie mit FLOT im Sinne einer erhöhten Rate an Tumorremissionen verbessern. Je höher die PD-L1 Expression war, desto wirksamer war die Hinzunahme von Atezolizumab. Daher wird die DANTE Studie nun als Phase 3 Studie für Patientinnen und Patienten mit Nachweis eines oder mehrer immunogener Marker (CPS ≥ 1, MSI, TMB high, EBV positiv) fortgesetzt.

Erstlinien-Therapie

In der palliativen Erstlinien -Situation konnte bislang in Abstract –Form die ersten Ergebnisse der POLESTAR Studie beim ESMO GI und ESMO 2024 berichtet werden (Haag et al., 2024). In dieser Phase II Studie wird nach einer 12-wöchigen Induktionstherapie mit Platin/Fluoropyrimidin plus Pembrolizumab eine Erhaltungstherapie mit Pembrolizumab und Olaparib appliziert. 31 Pat. sind eingeschlossen. Der primäre Endpunkt wurde mit einem 1-Jahres Überleben von 87,1% erreicht. Translationale Untersuchungen fokussieren auf den HRD Status der Patienten sowie die Korrelation mit der Effektivität dieser Chemotherapie-freie Erhaltungstherapie.

Beim ESMO 2024 konnten ebenfalls die finalen Ergebnisse der MOONLIGHT Studie vorgestellt werden. (Lorenzen et al., 2024). 262 Pat wurden in verschiedenen Kohorten mit Chemoimmuntherapie behandelt: FOLFOX alleine, FOLFOX plus Nivolumab und Ipilimumab parallel, FOLFOX plus Nivolumab und Ipilimumab sequentiell, FLOT plus Nivolumab. Basierend auf relativ kleinen Patientenzahlen pro Kohorte zeigte die Studie, dass, unabhängig von der PD-L1 Expression,  FOLFOX plus Nivolumab und Ipilimumab parallel bei erhöhter Toxizität keine Verbesserung der Aktivität gegenüber Folfox zu haben scheint, eine sequentielle Gabe von 3 Induktionszyklen Chemotherapie gefolgt von Immuntherapie einem parallelen Therapieansatz unterlegen war und eine Kombination aus FLOT plus Nivolumab gut machbar war und eine vielversprechende Effektivität zeigte.

Sehr große Aufmerksamkeit erhielt die Vorstellung der RENAISSANCE Studie auf dem ASCO 2024. (Al-Batran et al., 2024). Unbehandelte Pat. mit limitierter Metastasierung, definiert als retroperitoneale Lymphknoten plus/ minus Läsionen in maximal einem weiteren Organ, die komplett resektabel oder mittels anderem Verfahren lokal therapiert werden konnten, erhielten 4 Zyklen Systemtherapie mit FLOT, je nach Markerprofil ergänzt um Trastuzumab oder einen Checkpointinhibitor. Bei mindestens stabiler Erkrankung erfolgte eine Randomisierung zwischen Fortsetzung der Chemotherapie versus Operation aller Manifestationen gefolgt von Fortsetzung der Chemotherapie. 274 Pat wurden eingeschlossen, 176 erreichten nach 4 x FLOT mindestens eine Krankeitsstabilisierung und wurden randomisiert. Die Operation von Oligometastasen konnte das Überleben nicht verbessern. Die Patienten im OP-Arm erhielten insgesamt, anders als in der Studie vorgesehen, deutlich weniger Chemotherapie nach Randomisation als die Vergleichsgruppe. Eine Subgruppe von Pat. mit alleinigen retroperitonealen Lymphknoten schien einen Vorteil von einer Operation zu haben, wohingegen die Subgruppe der Pat mit Peritonealkarzinose eher einen Nachteil durch eine OP hatte. Eine ausführliche Diskussion und Stellungnahme zu dieser Studie findet sich in einem Statement der AIO-Leitgruppe (Stellungnahmen - AIO Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie in der Deutschen Krebsgesellschaft e.V. (aio-portal.de)).

Zweitlinien-Therapie

In der secondline Situation wurde die AIO-RAP Studie voll-publiziert (Thuss-Patience, Anica Högner et al., 2024). Im Phase II Setting wurden Checkpoint-Hemmer-naive Pat mit Paclitaxel, Ramucirumab plus Avelumab behandelt. 60 Pat wurden eingeschlossen. Alle Pat waren mit Platin, Fluoropyrimidin vorbehandelt, 68 % zusätzlich mit Taxanen. Das mediane Überleben war unter der Studientherapie mit 10,6 Monaten gut. Pat mit einem PD-L1 CPS ≥ 5, einer niedrigen Menge zellfreier DNA (cfDNA < median), bzw einer hohen T-Zell Rezeptor Diversität (T-cell receptor richness > median) schienen einen ganz besonders guten Effekt unter der Therapie zu erreichen mit medianen Überlebensraten von 14,0, 19,2 bzw 20,4 Monaten ab Beginn der second-line Therapie.

Eine retrospektive Analyse an 83 Pat. untersuchte den Einfluss einer VEGFR-2 Inhibition durch Ramucirumab in der Zweitlinie nach einem Progress unter Chemoimmuntherapie. Pat. der AIO-STO-0417 (Moonlight) Studie, die mit FOLFOX plus Nivolumab und Ipilimumab vorbehandelt waren, wurden basierend auf der applizierten second-line Therapie in eine RAM-Gruppe, welche Ramucirumab und Chemotherapie und in eine Kontroll-Gruppe, welche Chemotherapie ohne Ramucirumab erhalten hatte, eingeteilt (Masetti et al., 2024). Es zeigte sich, dass eine Vorbehandlung mit FOLFOX plus Checkpointinhibitoren, gefolgt von einer Chemotherapie unter Hinzunahme von Ramucirumab einen günstigen Einfluss auf Ansprechrate und Überleben hatte.

Diese retrospektive Analyse und die oben beschrieben RAP Studie sprechen für die Hypothese, dass es einen Synergismus von Checkpointinhibition und VEGF-Inhibition beim Magenkarzinom geben könnte.

Viele weitere AIO Studien sind in unserer AG Ösophagus - /Magenkarzinome  initiiert und rekrutieren derzeit. Eine aktuelle Übersicht finden Sie unter https://www.aio-portal.de/

Publikationen

Li M, Meindl-Beinker NM, Maenz M, Betge J, Schulte N, Zhan T, Hofheinz RD, Vogel A, Angermeier S, Bolling C, de Wit M, Jakobs R, Karthaus M, Stocker G, Thuss-Patience P, Leidig T, Bauer H, Ebert MP, Haertel N. Functional status and quality of life in older patients with advanced esophageal squamous cell cancer receiving second-line nivolumab ± ipilimumab therapy: A post hoc analysis of the phase 2, multicenter RAMONA study. J Geriatr Oncol. 2024 Aug 2:101838

Masetti M, Al-Batran SE, Goetze TO, Thuss-Patience P, Knorrenschild JR, Goekkurt E, Folprecht G, Ettrich TJ, Lindig U, Luley KB, Pink D, Dechow T, Sookthai D, Junge S, Loose M, Pauligk C, Lorenzen S. Efficacy of ramucirumab combination chemotherapy as second-line treatment in patients with advanced adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction after exposure to checkpoint inhibitors and chemotherapy as first-line therapy. Int J Cancer. 2024 Jun 15;154(12):2142-2150. doi: 10.1002/ijc.34894.

Ronellenfitsch U, Friedrichs J, Barbier E, Bass GA, Burmeister B, Cunningham D, Eyck BM, Grilli M, Hofheinz RD, Kieser M, Kleeff J, Klevebro F, Langley R, Lordick F, Lutz M, Mauer M, Michalski CW, Michl P, Nankivell M, Nilsson M, Seide S, Shah MA, Shi Q, Stahl M, Urba S, van Lanschot J, Vordermark D, Walsh TN, Ychou M, Proctor T, Vey JA. Preoperative Chemoradiotherapy vs Chemotherapy for Adenocarcinoma of the Esophagogastric Junction: A Network Meta-Analysis. JAMA Netw Open. 2024 Aug 1;7(8):e2425581.

Magdalena K. Scheck; Thorsten O. Goetze; Thomas J. Ettrich; Harald Schmalenberg; Michael Clemens; Rolf Mahlberg; Steffen Heeg; Stephan Kanzler; Gunnar Hapke; Peter Thuss-Patience; Angelika Kestler; Anne Treschl; Stefan Heidel; Moritz Schiemer; Disorn Sookthai; Sabine Junge; Claudia Pauligk; Salah-Eddin Al-Batran; Sylvie Lorenzen. Paclitaxel/Ramucirumab versus Paclitaxel in 2nd-Line Therapy of Advanced Esophageal Squamous Cell Carcinoma: Randomized Phase II IKF-AIO-RAMOS Trial. Oncol Res Treat (2024) 47 (11): 549–560. https://doi.org/10.1159/000541174

Thuss-Patience P, Högner A, Goekkurt E, Stahl M, Kretzschmar A, Götze T, Stocker G, Reichardt P, Kullmann F, Pink D, Bartels P, Jarosch A, Hinke A, Schultheiß C, Paschold L, Stein A, Binder M. Ramucirumab, Avelumab, and Paclitaxel as Second-Line Treatment in Esophagogastric Adenocarcinoma: The Phase 2 RAP (AIO-STO-0218) Nonrandomized Controlled Trial. JAMA Netw Open. 2024 Jan 2;7(1):e2352830. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2023.52830. PMID: 38261316; PMCID: PMC10807255.

Abstracts

Al-Batran SE, Lorenzen S, Riera J, Caca K, Mueller C, Stange DE, Zander T, Bolling C, Homann N, Gaedcke J, Thuss-Patience PC, Michl P, Blau W, Wille K, Koch C, Pauligk C, Mueller DW, Bankstahl, US Mönig SP,  Goetze T. Effect of chemotherapy/targeted therapy alone vs. chemotherapy/targeted therapy followed by radical surgical resection on survival and quality of life in patients with limited-metastatic adenocarcinoma of the stomach or esophagogastric junction: The IKF-575/RENAISSANCE phase III trial. Journal of Clinical Oncology,Volume 42, Number 17_suppl June 2024; LBA4001

Haag GM, Goetze TO, Thuss-Patience PC, Knorrenschild J Riera, Lorenzen S, Homann N, Ettrich TJ, Walle T, Stenzinger A, Brobeil A, Schaaf M, Pauligk C, Al-Batran S, Stein A. Pembrolizumab and olaparib in advanced HER2-negative esophagogastric adenocarcinoma: First results of the phase II AIO IKF-038/POLESTAR trial,Annals of Oncology (2024) 35 (suppl_1): S172-S173

Haag GM, Goetze TO, Thuss-Patience PC, Riera Knorrenschild J, Lorenzen S, Homann N, Ettrich TJ, Walle T, Stenzinger A, Brobeil A, Schaaf M, Pauligk C, Al-Batran S, Stein A. Pembrolizumab and Olaparib in advanced HER2 negative esophagogastric adenocarcinoma (EGA) – Biomarker results of the phase II AIO IKF-POLESTAR trial. Annals of Oncology (2024) 35 (suppl_2): S900-S901

Hoeppner J, Brunner T, Lordick F, et al: Prospective randomized multicener phase III trial comparing perioperative chemotherapy (FLOT protocol) to neoadjuvant chemoradiation (CROSS protocol) in patients with adenocarcinoma of the esophagus (ESOPEC trial). 2024 ASCO Annual Meeting. Abstract LBA1. Presented June 2, 2024.

Lorenzen S, Goetze TO, Thuss-Patience PC, Riera Knorrenschild J, Goekkurt E, Dechow TN, Ettrich TJ, Hofheinz RD, Luley K, Pink D, Lindig U, Folprecht G, Schuch G, Bitzer M, Heinemann V, Angermeier S, Bolling C, Junge, Pauligk C, Al-Batran S. Modified FOLFOX plus/minus nivolumab and ipilimumab vs FLOT plus nivolumab in patients with previously untreated advanced or metastatic adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction: Final results of the IKF-AIO-Moonlight trial. Annals of Oncology (2024) 35 (suppl_2): 1-72. 10.1016/annonc/annonc1623, LBA59