In der Arbeitsgruppe sind Internisten, Chirurgen und Radiologen aktiv, die sich auf die Therapie hepatobiliärer Tumore spezialisiert haben. Wissenschaftliche Schwerpunkte der laufenden und geplanten Studien sind die Integration neuer molekularer Substanzen, einschließlich translationaler Analysen zur Identifizierung prädiktiver Marker, sowie Konzepte zur adjuvanten Therapie und multimodale Therapieansätze für frühe Tumorstadien.

Hepatozelluläres Karzinom (HCC)

HCC - Frühes Stadium

In der IMMULAB Studie (A phase II trial of immunotherapy with pembrolizumab in combination with local ablation for patients with early stage HCC) wird der peri-interventionelle Einsatz einer Immuntherapie im Rahmen einer lokalen Ablation mittels RFA untersucht. Insgesamt wurden in diese einarmige Studie 30 Patient*innen eingeschlossen und die Rekrutierung konnte im Mai 2021 erfolgreich beendet werden. Aktuell ist noch ein Patient in Behandlung. Eine erste Vorstellung der Ergebnisse ist beim ASCO-GI 2023 erfolgt.

HCC - Intermediäres Stadium

In der IMMUTACE Studie (A phase II single-arm, open-label study of transarterial chemoembolization (TACE) in combination with nivolumab performed for intermediate stage HCC) wird die Kombination aus Immuntherapie und einem lokalen ablativen bzw. transarteriellen Therapieverfahren untersucht. Die Rekrutierung der Studie ist beendet. Die ersten Daten der Studie wurden auf dem ESMO 2021 als late breaking und beim ASCO 2022 als Abstract vorgestellt. Eine Vollpublikation ist für Q1 2024 geplant.

Die IRITACE Studie (TACE with irinotecan and mitomycin C versus TACE with doxorubicin in patients with HCC not amenable to curative treatment, a randomized multicenter phase 2 trial) untersucht den Einsatz der Kombination von Irinotecan und Mitomycin C im Vergleich zu Doxorubicin im Rahmen der TACE. Insgesamt sollen in 15 Zentren 104 Patient*innen bei 1:1 Randomisierung eingeschlossen werden. Auf Grund schlechter Rekrutierung musste die Studie vorzeitig beendet werden.

Die DEMAND Studie (Atezolizumab/bevacizumab followed by on-demand TACE or initial synchronous treatment with TACE and atezolizumab/bevacizumab) ist eine randomisierte, multizentrische IIT-Studie der Phase 2. Es wird die Wirksamkeit der Kombination einer Immuntherapie mit Atezolizumab/Bevacizumab (Atezo/Bev) mit der TACE oder ablativen Verfahren geprüft. Dazu werden an 15 Zentren deutschlandweit insgesamt 106 Patient*innen über einen geplanten Zeitraum von 26 Monaten in zwei Studienarme 1:1 randomisiert. Patient*innen in Arm A werden initial mit Atezo/Bev behandelt. Die TACE oder eine lokale Ablation erfolgt in diesem Behandlungsarm gezielt bei dem Auftreten einer progredienten Läsion. Patient*innen in Arm B werden synchron mit Atezo/Bev und TACE therapiert.

In der Phase 2 IMMUWIN Studie (Durvalumab and tremelimumab in combination with either Y-90 SIRT or TACE for intermediate stage HCC with pick-the-winner design) werden 84 Patient*innen 1:1 in einen Behandlungsarm aus kombinierter Immuntherapie plus SIRT oder kombinierter Immuntherapie plus TACE randomisiert. Der primäre Endpunkt ist das radiologische Ansprechen. Weitere Zentren werden noch gesucht. Auf Grund der schlechten Rekrutierung wurde der TACE-Arm vorzeitig geschlossen und die Studie läuft als ein-armige SIRT-IO Studie weiter.

HCC - Fortgeschrittenes Stadium

MONTBLANC. Die MONTBLANC Studie ist eine randomisierte, nicht verblindete, multizentrische, internationale Phase-II-Studie mit dem Zweck der Prüfung der Wirksamkeit und Sicherheit einer sequenziellen im Vergleich zur frühzeitigen dreifach-Therapie mit Durvalumab, Tremelimumab und Bevacizumab im inoperablen Leberzellkarzinom. Die Patient*innen werden im Verhältnis 1:1 randomisiert zwischen einer Kombinationstherapie mit Durvalumab 1500 mg alle 4 Wochen plus einer einmaligen Gabe von Tremelimumab 300 mg im ersten Zyklus, ergänzt um  Bevacizumab 15mg/kg alle 3 Wochen ab radiologischer Progression bzw. bei Fehlen objektivem Therapieansprechens nach der zweiten radiologischen Untersuchung (d.h. 4 Monate nach Therapiebeginn) (Arm A) und einer Kombinationstherapie mit Durvalumab 1500 mg alle 4 Wochen plus einmaliger Gabe von Tremelimumab 300 mg im ersten Zyklus, ergänzt um Bevacizumab, das ab dem zweiten Zyklus alle 3 Wochen gegeben wird (Arm B). Die Randomisierung wird nach folgenden Merkmalen stratifiziert: makrovaskulärer Invasion (ja vs. nein) und krankheitsauslösenden Faktoren der Lebererkrankung (virale Ursachen vs. andere Ursachen)

In der einarmigen AURORA Studie (A Phase II, non-randomized, single arm, translational study of cabozantinib for patients with HCC refractory to lenvatinib treatment) wird der Einsatz von Cabozantinib nach Vortherapie mit Lenvatinib oder IO-basierter Kombination untersucht. Zu diesem Therapiesetting liegen bisher keine spezifischen prospektiven Studiendaten vor. Es sollen 45 Patient*innen eingeschlossen werden. 19 Patient*innen konnten bislang nur eingeschlossen werden. Die Studie wird Ende des Jahres 2023 vorzeitig geschlossen.

Die CABORISE Studie (A phase II study evaluating reduced starting dose and dose escalation of Cabozantinib as second-line therapy for advanced HCC in patients with compensated liver cirrhosis) untersucht den Effekt einer niedrigeren Startdosis von Cabozantinib bei der Zweitliniensitutation. Es sollen 40 Patient*innen in 10 Zentren eingeschlossen werden. Aktuell wurden 7 Patient*innen in 4 aktiven Zentren eingeschlossen. 9 Zentren sind bereits initiiert.

Die DIAL 1 Studie (A phase I/II multicenter, open-label study of DKN-01 to investigate the anti-tumor activity and safety of DKN-01 in patients with hepatocellular carcinoma and WNT signaling alterations) untersuchte bei Patient*innen mit Nachweis einer WNT-Aktivierung im Tumor den Einsatz von DKN-01 alleine und in Kombination mit Sorafenib. Insgesamt wurden in der Phase 1 8 Patient*innen mit Nachweis einer histologischen Positivität für die Glutamin-Synthetase an 5 Zentren eingeschlossen werden. Die Studie wurde im Dezember 2021 abgebrochen bei schlechten Rekrutierungszahlen und neuem Standard-of-Care. Zusammenfassend konnte DKN-01 in der Studie bei HCC Patient*innen sicher verabreicht werden und wurde sowohl in der Mono-Therapie als auch in Kombination mit Sorafenib gut vertragen. DKN-01 zeigte als Monotherapie eine limitierte anti-tumorale Wirkung. Die Translationalen Analysen stehen aus.

In der IMMUNIB Studie (A phase II trial of immunotherapy with Lenvatinib in combination with nivolumab for patients with early advanced hepatocellular carcinoma) wird die Wirksamkeit von Nivolumab und Lenvatinib in der Erstlinie beim fortgeschrittenen HCC untersucht. Die Studie konnte im November 2021 die Rekrutierung beenden. Erste Daten wurden als Abstract auf dem ASCO 2022 vorgestellt. Ein Vollpublikation ist für 2024 geplant.

PLATON (Platform for analyzing targetable tumor mutations) ist ein molekulares Register, in der bei Patient*innen mit HCC, aber auch Gallengangs-, Pankreas- und Magenkarzinomen, zu Beginn der palliativen Therapie eine zentrale molekulare Analyse mittels Panel-Sequenzierung erfolgen soll. In dem Register werden zum einen klinische Verlaufsparameter dokumentiert werden, zum anderen soll eine Übersicht über Studienzentren entstehen, die Studien für Patient*innen mit definierten genetischen Alterationen anbieten. Über 120 Zentren wurden bereits initiiert und über 400 Patient*innen wurden eingeschlossen. Im Rahmen des Registers wird seit Mitte 2021 eine molekulares Tumorboard angeboten, an dem alle teilnehmenden Zentren teilnehmen können. Weitere Zentren können sich gerne beteiligen.

Cholangiokarzinom

Neo-/Adjuvante Therapie

Die GAIN-Studie ist eine von der Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) geförderte Studie der AIO, CALPG (Chirurgische Arbeitsgemeinschaft Leber Galle Pankreas) und ACO (Assoziation Chirurgische Onkologie). Im Rahmen der randomisierten multizentrische Phase III- Studie erfolgt eine neoadjuvante resp. perioperative Chemotherapie mit Gemcitabin plus Cisplatin gefolgt von radikaler Leberresektion versus direkter radikaler Leberresektion (SOC) mit oder ohne adjuvante Chemotherapie (Investigators- Choice) Gallengangs- oder Gallenblasenblasenkarzinom. Aktuell ist Österreich neu als Land hinzugetreten. Es sind aktuell insgesamt 38 deutsche und das erste österreichische Zentrum aktiv. Aktuell sind 65 Patient*innen eingeschlossen.  Aufgrund der langsamen Rekrutierung ist geplant, die Fallzahl zu verkleinern und auf Phase II – Niveau schneller auswertbare Daten zu generieren

In der ACTICCA-Studie wird in Zusammenarbeit von Chirurgie, Gastroenterologie, Onkologie der Stellenwert einer adjuvanten Chemotherapie mit Gemcitabin und Cisplatin nach Resektion von cholangiozelluären Karzinomen im Vergleich zum aktuellen Standard initial alleinige Nachsorge, seit 09/2017 Capecitabin untersucht.  Die Rekrutierung aller geplanten 781 Patient*innen konnte vor Kurzem erfreulicherweise abgeschlossen werden

In der adjuvanten Situation rekrutiert die ADJUBIL- Studie, randomisiert auf Phase-II-Niveau Patient*innen. Es erfolgt der randomisierte Vergleich von Immuntherapie mit Durvalumab und Tremelimumab (STRIDE) in Kombination mit Capecitabin vs. alleiniges Durvalumab und Tremelimumab (STRIDE) nach kurativer Resektion von Gallengangs- und Gallenblasenkarzinomen.   Es handelt sich hierbei um ein nach dem Pick the winner Prinzip arbeitende Studie, mit dem Plan der Bewertung der Anti-Tumor-Aktivität der Kombination von Durvalumab und Tremelimumab mit oder ohne Capecitabine anhand der rezidivfreien Überlebensrate nach 24 Monaten (RFS@24) und ggf. dem Übergang in eine Phase- III Studie mit dem überlegenen Arm. Es sind bis dato 28 Patient*innen, Arm A (Durva + Treme + Capecitabine) 13 Pts Arm B (Durva + Treme) 15 Pts eingeschlossen.

Die PEARLDIFER Phase-II-Studie evaluiert das in der 2nd line bereits auf Basis der Fight- 202- Studie zugelassene Pemigatinib in der adjuvanten Situation bei lokal fortgeschrittenem nicht metastasiertem intrahepatischem Cholangiokarzinom (iCCA), mit nachgewiesenen FGFR2-Fusionen. Eine adjuvante eingeleitete Capecitabine- Therapie ist erlaubt.

Die ADIVO Phase-II Studie soll in der adjuvanten Erhaltungstherapie aktiv werden. Bei Patient*innen die im Rahmen einer zentralen Testung eine mIDH1 – Mutation aufweisen, welche im Zeitraum der klassischen durchgeführten adjuvanten Chemotherapie getestet wird. Bei Bestätigung der Mutation in IDH1, kann nach Abschluss der Adjuvans, dann die 1- jährige Therapie mit Ivosidenib erfolgen. Es sollen 70 Patient*innen in Deutschland und wahrscheinlich auch Frankreich eingeschlossen werden. Die Studie ist von einem umfangreichen translationalen Programm begleitet.

Firstline/Second-line Therapie

In der IMMUCHEC Studie (AIO-HEP-0117, a randomized phase II trial of durvalumab and tremelIMUmab with gemcitabine or gemcitabine and cisplatin compared to gemcitabine and cisplatin in treatment-naïve patients with CHolangio- and gallbladdEr Carcinoma) wird die duale Checkpoint-Inhibition mittels PD-L1 und CTLA4 Blockade in Kombination mit Chemotherapie beim CCA in der Erstlinien-Therapie untersucht. Die Studie hat mit der Rekrutierung begonnen. Die Studie konnte erfreulicherweise die Rekrutierung wie geplant beenden und befindet sich jetzt im follow-up. Erste Daten wurden beim EMSO 2022 vorgestellt.

In der randomisierte, multizentischrischen Phase II NIFE- Studie wurde der Stellenwert von Naliri /5-FU/Leucovorin gegenüber dem Standard Cisplatin/Gemcitabin in der Erstlinien-Therapie des inoperablen Gallengangskarzinoms untersucht. In der Studienpopulation wurden insgesamt 92 Patient*innen geplant, 1:1 auf beide Therapiearme verteilt. Der primäre Endpunkt der Studie ist das Progressions-freie Überleben nach 4 Monaten. Es gibt ein obligatorisches translationales Begleitprojekt. Die NIFE-Studie ist bereits vollrekrutiert und die Daten bereits auf dem ESMO 2021 im Rahmen eines Mini Oral vorgestellt. Derzeit in der Publikationsphase.

In der NALIRICC- Studie wurde anlog die Wirksamkeit der Kombination im Vergleich zu 5-Fu in der Zweitlinie evaluiert mit insgesamt 100 Patient*innen, die 1:1 auf beide Therapiearme verteilt wurden. Primärer Endpunkt ist auf Grund des zu erwartenden Cross-over der Patient*innen im Kontrollarm zu nal-Iri ebenfalls das PFS. Auch die NALIRICC ist aktuell vollrekrutiert. Erste Daten wurden beim ESMO 2022 vorgestellt. Für die Vollpublikation ist eine gemeinsame Auswertung mit den Kollegen aus Süd Korea (NIFTY Studie) geplant.

In einem ähnlichen Design wird in der etwas kleineren Frankfurter IRIBIL-Studie, die Wirksamkeit und Sicherheit einer Chemotherapie mit 5-FU, Folinsäure und Irinotecan (FOLFIRI) im Vergleich zur Chemotherapie mit 5-FU und Folinsäure in der Zweitlinie untersucht. Die Studie rekrutiert zurzeit aktiv. Es erfolgte eine Protokollanpassung mit Schließung des Arm B. Aktuell können somit ab jetzt alle Patient*innen in den FOLFIRI Arm (A) eingeschlossen werden. 18 von 23 Patient*innen mit FOLFRI-Therapie sind rekrutiert.

Die IMMUWHY-Studie ist eine Phase-II-Studie zur Immuntherapie mit Durvalumab oder Durvalumab und Tremelimumab, beide in Kombination mit einer Y-90-SIRT-Therapie bei Patient*innen mit intrahepatischem Cholangiokarzinom im fortgeschrittenen Stadium, die eine Y-90-SIRT-Therapie als Standardbehandlung erhalten sollen. Die Studie hat bereits Zentren initiiert und kann aktiv rekrutiert werden. 22 von 50 Patient*innen sind aktuell eingeschlossen. Es werden weiterhin Zentren für diese Studie gesucht.

Die sog. Advance-Studie eruiert im einarmigen Phase-II Design die Kombination aus Atezolizumab und Derazantinib bei Patient*innen mit fortgeschrittenem intrahepatischem Cholangiokarzinom mit FGFR2-Fusionen/ Rearrangements im palliativen Setting mit max. 1 vorangegangenen Therapielinie. In der Advance Studie konnten bereits von 20 von 37 Patient*innen eingeschlossen werden.

Die TRAP-BTC- Studie untersucht die Wirksamkeit und Sicherheit der Chemo- Doublette Gemcitabine und Cisplatin plus Trastuzumab und Pembrolizumab bei zuvor unbehandeltem HER2-positivem Gallengangs- und Gallenblasenkarzinomen. Die Studie wurde bereits gemäß CTIS eingereicht, mit geplantem FPI im Januar 2024. Primärer Endpunkt ist die ORR@6 months. Die Studie soll an 6 – 8 Zentren insgesamt 24 Patient*innen einschließen.

Geplant ist aktuell noch die einarmige IVORY-BIL-Studie mit der Firstline Erhaltungstherapie aus SOC PD-1- Blockade plus Ivosidenib, nach abgeschlossener Chemoimmuntherapie (Gem/ Cis + Anti-PD-1).

Ebenfalls in Planung ist die einarmige multizentrische Phase-II-Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit von Botensilimab und Balstilimab in Kombination mit Gemcitabin/Cisplatin bei zuvor unbehandelten Patient*innen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Gallengangskarzinom. Der primäre Endpunkt ist ORR.

Registerstudien

Das „Das CAO / CAMIC / AIO- Zentralregister für inzidentelle Gallenblasenkarzinome“ – „The German Registry“ beinhaltet zurzeit mehr als 1100 Fälle von inzidentellen Gallenblasenkarzinom. Auch werden gegenwärtig Materialproben der RegisterPatient*innen gesammelt, die dann weiter molekular untersucht werden sollen. Das Register ist das größte biliäre Register in Europa und bei „orphanet“ als „Deutsches Zentralregister okkultes Gallenblasenkarzinom“ gelistet.  Daten des Deutschen Zentralregisters haben Eingang in die aktuelle S3- Leitlinie "Diagnostik und Therapie von Gallensteinen" gefunden, die die Therapie des Gallenblasenkarzinoms mit umfasst. Gerne können Patient*innen an das Register gemeldet werden.

Aus dem Register heraus sind bereits zwei Folgeprojekte.  Zum einen die sog. von CONGENIAL- Studie, wo ein sog. comprehensive genomic profiling der RegisterPatient*innen und Matching dieser Daten mit den klinischen Registerdaten erfolgt. Es sind bis dato 180 pts. mittels NGS analysiert du ersten Daten werden auf dem ESMO 2023 gezeigt.  Zum anderen die PERSUASION-BTC-Plattform, die prospektiv alle Gallengangsentitäten registriert und hierbei den kompletten Überlebenszyklus der Patient*innen, samt Therapien, Quality of Life Daten etc. erfasst. Aktuell sind 26 pts. eingeschlossen.