Die Arbeitsgruppe Magen und Ösophagus der AIO ist eine wissenschaftlich sehr aktive Gruppe, was sich in jährlich vielen Abstracts beim ASCO, ESMO und DGHO niederschlägt und auch in vielen Übersichtsvorträgen bei nationalen und internationalen Kompressen mündet. Im letzten Jahr konnten erneut Studien zur perioperativen Therapie des Magenkarzinoms, zur Erstlinien-Therapie und zur Zweitlinien-Therapie publiziert werden.

Perioperative Therapie

Die PETRARCA Studie (Hofheinz et al., 2023) ist eine randomisierte Phase 2 Studie welche im perioperativen Setting bei Patient*innen mit HER 2 positivem Adenokarzinom des Magens und gastroösophagealen Übergangs eine Therapie mit FLOT (Standardarm) versus FLOT plus Trastuzumab und Pertuzumab untersuchte. 81 Patient*innen wurden randomisiert. Die PCR Rate war durch die Hinzunahme von Trastuzumab und Pertuzumab signifikant verbessert (35 % versus 12 %, p= 0,02). Auch die Rate an Lymphknoten ohne Tumorbefall war in dem Therapiearm mit Trastuzumab und Pertuzumab signifikant größer (68 % versus 39 %). Die R0 Resektionsrate und die postoperative Morbidität waren in beiden Armen vergleichbar. Das krankheitsfreie Überleben und das Gesamtüberleben waren nicht signifikant verbessert. Die Hinzunahme von Trastuzumab und Pertuzumab führte zu mehr Nebenwirkungen in Form von Durchfall und Leukopenie. Fazit: Die Hinzunahme von Trastuzumab und Pertuzumab zur perioperativen Therapie mit FLOT konnte die pathologische Komplettremissionsrate und die Lymphknoten-Negativitätsrate signifikant erhöhen bei allerdings höheren Raten an Durchfall und Leukopenie. Als Fortsetzung dieser erfolgreichen AIO Studien (HERFLOT und PETRARCA) evaluiert aktuell die PHERFLOT Studie die Kombination aus FLOT und Trastuzumab mit Pembrolizumab in der perioperativen Therapie beim HER 2 positivem Adenokarzinom des Magens und gastroösophagealen Übergangs (Tintelnot et al 2023)

Die RAMSES Studie (Goetze et al., 2023) untersuchte im randomisierten Phase 2 Setting den Stellenwert einer Hinzunahme des VEGF Rezeptorantikörpers Ramucirumab zur perioperativen Therapie mit FLOT . 152 Patient*innen wurden randomisiert. 92 % der Patient*innen im FLOT Arm genauso wie im FLOT plus RAM Arm konnten alle 4 präoperativen Zyklen erhalten. Die R0 Resektionsrate betrug 82 % im FLOT Arm und 96 % im Arm FLOT plus Ramucirumab (p= 0,0093). Das mediane krankheitsfreie Überleben (DFS) beim FLOT plus RAM Arm war mit 32 Monaten im Vergleich zu 21Monaten FLOT Arm etwas verbessert. Das mediane Gesamtüberleben (OS) war in beiden Armen gleich. Die chirurgische Morbidität betrug im FLOT Arm 32 % und FLOT plus RAM Arm 41 %. Fazit: In dieser Phase 2 Studie konnte die Hinzunahme von Ramucirumab zu perioperativem FLOT signifikant die R0 Resektionsrate verbessern. FLOT plus RAM war eine sichere und gut durchführbare Therapie, wenn man die AEG Typ I Tumore ausschloss.

Als drittes perioperatives Studienprojekt hat die DANTE Studie der AIO (Lorenzen et al., in press) ein großes internationales Echo erlangt. An 38 deutschen und 11 Schweizer Zentren wurden 295 Patient*innen randomisiert. 149 Patient*innen erhielten perioperativ FLOT und 146 Patient*innen erhielten FLOT plus Atezolizumab prä- und postoperativ mit einer Atezolizumab Erhaltungstherapie. 27 % der Patient*innen im FLOT plus Atezolizumab Arm und 28 % der Patient*innen im FLOT Arm hatten einen Tumor mit PD-L1 CPS ≥ 5. Für alle Patient*innen unabhängig von der PD-L1 Expression konnte eine komplette pathologische Remission bei 24 % im FLOT Arm mit Atezolizumab und bei 15 % im Arm ohne Atezolizumab erreicht werden. Je höher die PD-L1 Expression ausfiel, desto höher war die Rate an kompletten pathologischen und nahezu kompletten pathologischen Remissionen im FLOT plus Atezolizumab Arm (Regressionsgrad nach Becker 1A und Becker 1B). Bei einem PD-L1 CPS ≥ 10 betrug die Rate an nahezu kompletten und kompletten pathologischen Remissionen 67 % im Arm FLOT plus Atezolizumab und 39 % im Arm mit FLOT allein. Aktuell wird diskutiert, ob eine präoperative Chemotherapie bei Mikrosatelliten-instabilen Tumoren (MSI-H) überhaupt sinnvoll ist. In der DANTE Studie konnte allerdings auch eine alleinige Therapie mit FLOT bei Mikrosatelliten-instabilen Tumoren eine Wirksamkeit zeigen. Bei 27 % der Patient*innen mit MSI-H Tumoren konnte durch eine alleinige Chemotherapie eine pathologische Komplettremission erreicht werden. Diese Daten unterstützen eine neoadjuvante Chemotherapie auch bei MSI Tumoren. Chemotherapie sollte diesen Patient*innen präoperativ daher nicht vorenthalten werden. Im Therapie Arm FLOT mit Atezolizumab war die Rate an pathologisch kompletten Remissionen bei bei MSI-H Tumoren jedoch mit 63% deutlich höher. Fazit: Die Hinzunahme von Atezolizumab konnte die Wirksamkeit der Therapie mit FLOT im Sinne einer erhöhten Rate an Tumorremissionen verbessern. Je höher die PD-L1 Expression war, desto wirksamer war die Hinzunahme von Atezolizumab. Daher wird die DANTE Studie nun als Phase 3 Studie für Patientinnen und Patienten mit einem PDL 1 positiven Tumor (CPS ≥ 1) fortgesetzt.

Erstlinien-Therapie

In der palliativen Erstlinien -Situation konnte die AIO MATEO- Studie (Stocker et al., 2023) einen wichtigen Beitrag zur Therapie Steuerung unserer Patient*innen leisten. In einem randomisierten Phase 2 Setting wurde die Wirksamkeit einer Erhaltungstherapie mit S1 untersucht. Nach 3 Monaten einer Platin/ Fluoropyrimidin basierten Erstlinientherapie wurden Patient*innen ohne Progression 2:1 randomisiert zwischen einer Erhaltungstherapie mit S1 (Arm A) versus der Fortsetzung der Kombinationschemotherapie aus Platin/ Fluoropyrimidin (Arm B). Der primäre Endpunkt war eine Nicht-Unterlegenheit und eine Erhaltungstherapie mit S1. 165 Patientinnen und Patienten wurden randomisiert (110 in Arm A und 55 in Arm B). Das mediane Überleben ab dem Zeitpunkt der Randomisation betrug 13,4 Monate in Arm A und 11,4 Monate in Arm B. Das mediane progressionsfreie Überleben vom Zeitpunkt der Randomisation lag bei 4,3 versus 6,1 Monate in Arm A versus B. Patient*innen in Arm A hatten numerisch weniger behandlungsbedingte Nebenwirkungen und weniger periphere Polyneuropathie. Fazit: Eine Erhaltungstherapie mit S1 nach 3 Monaten einer Platin/ Fluoropyrimidin basierten Therapie ist bezüglich des Überlebens einer Fortsetzung der platinbasierten Therapie nicht unterlegen. Die Toxizitätsprofile favorisieren eine Erhaltungstherapie mit S1.

Die Standardtherapie für Patient*innen mit HER 2 positiven Tumoren bestand bis August 2023  aus Platin 5-FU plus Trastuzumab (seit 08/23 ist Pembrolizumab als Ergänzung zu Platin/FU und Tratuzumab bei PD-L1 positiven Tumoren zugelassen). Immer wieder gibt es Patient*innen, die auch unter einer Therapie mit Platin/5-FU und Tratuzumab ein besonders langes Ansprechen und Überleben erfahren. Aus diesem Grunde wurde eine Biomarker-Analyse bei Langzeit- ansprechenden Patientinnen und Patienten unter Trastuzumab Therapie durchgeführt (Porth et al., 2023). Tumorproben von 19 Patient*innen mit HER 2 positiven metastasierten Magen- oder gastroösophagealem Übergangs Adenokarzinom, die eine Trastuzumab Therapie erhalten hatten, wurden retrospektiv gesammelt und analysiert. Die Patient*innen wurden unterteilt in eine Gruppe mit langem versus eine Gruppe mit kurzem Ansprechen (PFS ≥ 12 Monate versus < 12 Monate). Die Gruppe mit einem Langzeit Ansprechen zeigte signifikant höhere PD-L1 CPS Scores. Erhöhte PD-L1 CPS Scores waren mit erhöhten Scores für CD4+ memory T-Zellen assoziiert. Fazit: Die Studie zeigt, dase es eine klinische Relevanz bezüglich der PD-L1 Testung im Kontext einer Trastuzumab Therapie geben kann und bietet eine biologische Rationale durch die Assoziation mit erhöhten CD4+ memory T-Zellen.

Zweitlinien-Therapie

Auch in der Zweitlinien-Situation versucht unsere Arbeitsgruppe die Therapie des Magenkarzinoms zu optimieren. Aufbauend auf der randomisierten Phase 2 RAMIRES Studie (Lorenzen  et al., 2022) die in der Zweitlinien Situation Paclitaxel Ramucirumab mit FOLFIRI/ Ramucirumab verglich und bei Taxan vorbehandelten Patient*innen eine bessere Effektivität von FOLFIRI/Ramucirumab zu zeigen schien, wird aktuell diese Studie als Phase 3 Studie fortgesetzt (Lorenzen et al., 2023). Eingeschlossen werden können Taxan-vorbehandelten Patientinnen und Patienten. Diese werden dann zwischen FOLFIRI/ Ramucirumab versus Paclitaxel/ Ramucirumab randomisiert. Die Studie rekrutiert aktuell. Das Studienkonzept wurde in diesem Jahr publiziert (Lorenzen et al., 2023).

Dritte Therapielinie

Eine kleine einarmige Studie evaluiert die Fortsetzung von Ramucirumab über den Progress einer Ramucirumab-haltigen Therapie hinaus. Patient*innen nach Progress unter einer Ramucirumab-haltigen Therapie erhielten Ramucirumab plus TAS 102 (Trifluridin/ Tipiracil). 20 Patient*innen wurden eingeschlossen. Es zeigte sich ein medianes Überleben von 9,1 Monaten und ein progressionsfreies Überleben von 2,9 Monaten. Eine Krankheitsstabilisierung wurde bei 45 % der Patient*innen erreicht. Die Kombinationstherapie war gut verträglich und sicher. Fazit: Diese Studie zeigt, dass bei einigen Patient*innen eine Fortsetzung der Ramucirumab Therapie in Kombination mit TAS 102 eine sinnvolle Option darstellen kann.

Viele weitere AIO Studien sind in unserer AG Ösophagus - /Magenkarzinome  Ösophagusgruppe initiiert und rekrutieren derzeit. Eine aktuelle Übersicht finden Sie in der Online Studiendatenbank der AIO https://www.aio-portal.de/studiendatenbank.html

Publikationen

Goetze TO, Stein A, Lorenzen S, Habibzada T, Goekkurt E, Herhaus P, Loose M, Sookthai D, Brulin T, Ihrig K, Pauligk C, Al-Batran SE. Ramucirumab beyond progression plus TAS-102 in patients with advanced or metastatic esophagogastric adenocarcinoma, after treatment failure on a ramucirumab-based therapy. Int J Cancer. 2023 Nov 15;153(10):1726-1733. doi: 10.1002/ijc.34652. Epub 2023 Jul 16. PMID: 37455496.

Goetze TO, Hofheinz RD, Gaiser T, Schmalenberg H, Strumberg D, Goekkurt E, Angermeier S, Zander T, Kopp HG, Pink D, Siegler G, Schenk M, de Vita F, Galizia G, Maiello E, Bechstein WO, Elshafei M, Loose M, Sookthai D, Brulin T, Pauligk C, Homann N, Al-Batran SE. Perioperative FLOT plus ramucirumab for resectable esophagogastric adenocarcinoma: A randomized phase II/III trial of the German AIO and Italian GOIM. Int J Cancer. 2023 Jul 1;153(1):153-163. doi: 10.1002/ijc.34495. Epub 2023 Mar 23. PMID: 36883420.

Lorenzen S, Schwarz A, Pauligk C, Goekkurt E, Stocker G, Knorrenschild JR, Illerhaus G, Dechow T, Moehler M, Moulin JC, Pink D, Stahl M, Schaaf M, Goetze TO, Al-Batran SE. Ramucirumab plus irinotecan / leucovorin / 5-FU versus ramucirumab plus paclitaxel in patients with advanced or metastatic adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction, who failed one prior line of palliative chemotherapy: the phase II/III RAMIRIS study (AIO-STO-0415). BMC Cancer. 2023 Jun 19;23(1):561. doi: 10.1186/s12885-023-11004-z. PMID: 37337155; PMCID: PMC10278289.

Lorenzen S, Goetze TO,, Thuss-Patience P, Biebl M, Homann N, Schenk M, Lindig U, Heuer V, Kretzschmar A, Goekkurt E, Haag GM, Riera Knorrenschild J, Bolling C, Hofheinz RD, Zhan T, Angermeier S, Ettrich TJ, Siebenhuener AR, Elshafei M, Bechstein WO, Gaiser T, Loose M, Sookthai D, Kopp C, Pauligk C, Al-Batran SE for the AIO and SAKK study working groups. : Perioperative atezolizumab plus FLOT for resectable esophagogastric cancer: interim results from the randomized, multicenter, phase 2/3 DANTE/IKF-s633 trial. J Clin Oncol 2023 in press

Porth I, Hirsch D, Ceribas Y, Weidner P, Weichert W, Götze TO, Perner S, Luley K, Heyer CM, de la Torre C, Hofheinz RD, Lorenzen S, Gaiser T. Comprehensive biomarker analysis of long-term response to trastuzumab in patients with HER2-positive advanced gastric or gastroesophageal adenocarcinoma. Eur J Cancer. 2023 Apr;183:119-130. doi: 10.1016/j.ejca.2023.01.022. Epub 2023 Feb 3. PMID: 36848831.

Stocker G, Lorenzen S, Ettrich T, Herz AL, Longo F, Kiani A, Venerito M, Trojan J, Mahlberg R, Moosmann N, Chibaudel B, Kubicka S, Greil R, Daum S, Geissler M, Larcher-Senn J, Keller G, Lordick F, Haag GM. S-1 maintenance therapy in Caucasian patients with metastatic esophagogastric adenocarcinoma-final results of the randomized AIO MATEO phase II trial. ESMO Open. 2023 Jun;8(3):101572. doi: 10.1016/j.esmoop.2023.101572. Epub 2023 Jun 2. PMID: 37270871; PMCID: PMC10373924.

Tintelnot J et al. Pembrolizumab and trastuzumab in combination with FLOT in the perioperative treatment of HER2-positive, localized esophagogastric adenocarcinoma—a phase II trial of the AIO study group (AIO STO 0321), Front. Oncol., 16 October 2023, Volume 13 - 2023 | https://doi.org/10.3389/fonc.2023.1272175