Projection AIO-YMO/PAK-0218/ass (Dr. C.B. Westphalen, München): In der PROJECTION Studie wird die prognostische Rolle zirkulierender Tumor DANN mittel NGS Liquid Biopsy vor der Resektion eines Pankreaskarzinoms untersucht. Im Anschluss an die Operation und eine adjuvante Systemtherapie schließt sich eine strukturierte onkologische Nachsorge an. Primärer Endpunkt ist das krankheitsfreie Überleben. In die Studie sind In die Studie sind 101 von geplanten 132 Patient*innen aus 6 aktiven Studienzentren eingeschlossen (Stand 10/23).

ESPAC-6 -AIO-PAK-0121/ass - An open labelled phase III adjuvant trial of disease-free survival in patients with resected pancreatic ductal adenocarcinoma randomized to allocation of oxaliplatin- or gemcitabine-based chemotherapy by standard clinical criteria or by a transcriptomic treatment specific stratification signature(Prof. Büchler/Prof. Hackert, Heidelberg) – Diese AIO-assoziierte deutsche Studie untersucht den Nutzen  einer adjuvanten Chemotherapie, die randomisiert entweder gemäß Standard nach klinischen Kriterien oder nach einer spezifischen genetischen Signatur (organoid-basiert) mit einem Gemcitabin- (GemCap, GemMono) oder Oxaliplatin haltigen (FOLFIRINOX) Regime durchgeführt wird. Eine Finanzierung liegt vor, der Start wurde erneut verschoben und ist für 2024 geplant.

Aktuelle Studien zum LAPC und oligometastasierten Pankreaskarzinom

METAPANC (AIO-PAK-0219): Intensified treatment in patients with local operable but oligometastatic pancreatic cancer - multimodal surgical treatment versus systemic chemotherapy alone: a randomized controlled phase 3 trial [METAPANC] (Prof. Ghadimi, Göttingen, PD Dr. Pelzer, Berlin, Prof. Siveke, Essen). Dieses internationale Studienkonzept soll klären, ob Patient*innen mit lokal operablem aber oligometastasiertem (≤ 3 Lebermetastasen) Pankreaskarzinom von einer multidisziplinären Behandlung profitieren können. Insgesamt sollen 400 Patient*innen über 8 Zyklen mit einer Induktionschemotherapie nach modifiziertem FOLFIRINOX-Protokoll behandelt werden. Patient*innen ohne Progress werden nach Randomisation entweder mit einer 5-FU-basierten Chemotherapie weiter behandelt oder im experimentellen Arm mit einer Tumor- und Metastasen-Resektion, ggf. auch weiterer lokaler Verfahren wie Brachytherapie, gefolgt von einer additiven 5-FU-basierten Chemotherapie. Anschließend erfolgt eine Beobachtung. Primärer Studienendpunkt ist das Gesamtüberleben, die Fallzahlberechnung erfolgt nach einem adaptiven Design. Neben 25 deutschen, sollen niederländische, norwegische, schwedische und finnische Studienzentren aktiviert werden. Die Förderung durch die DFG wurde genehmigt, der Studienstart ist erfolgt (Zentrum Göttingen initiiert), die erste Patientin wurde rekrutiert (10/2023).

HOLIPANC (Prof. F. Gebauer, Dr. D. Waldschmidt, Köln): die Studie untersucht ein Studienkonzept zur Oligometastasierung in einer einarmigen Studie. Hierbei wird bei resektablen oder lokal fortgeschrittenen Pankreaskarzinomen mit max. 5 Lebermetastasen eine Induktionschemotherapie mit liposomalem Irinotecan in Kombination mit 5-FU und Oxaliplatin über 4 Zyklen verabreicht. Anschließend erfolgt bei lokal resektabler Situation die Exploration oder bei lokal irresektabler Situation weitere 4 Zyklen. Anschließend erfolgt bei stabiler Erkrankung die Exploration oder bei Progress die Fortführung einer palliativ intendierten systemischen Therapie. Der Studienstart ist Winter 2022 erfolgt, bisher konnten bereits 45 Patient eingeschlossen werden. 

Aktuelle Studien zur Therapie des metastasierten PDAC

PaCAReg - AIO-YMO/PAK-0215: multizentrische Registerstudie zur Erfassung klinischer und epidemiologischer und biologischer Profile beim PDAK. Die Studie rekrutiert (10/2023: 255 Patient*innen), aktuell sind 31 Zentren aktiv. (YMO, Dr. Kestler, Ulm)

HCQ/MEKi/CDK4/6i–AIO-TF/PAK-0123: MEK-Inhibition in Kombination mit Hydroxychloroquin bzw. CDK4/6-Inhibition beim Pankreaskarzinom: Retrospektive Fallsammlung als multizentrische, nicht-interventionelle Studie (YMO, Dr. Daniel Witte, Bochum). Beurteilung der Effektivität dieser Therapien im Sinne einer über den Einzelfall hinausgehenden Evidenz im Sinne einer „real world evidence“. Ergänzend ist eine Erfassung der Häufigkeit von entsprechenden Empfehlungen in den molekularen Tumorboards in Deutschlandgeplant. Bisher 6 Studienzentren, weitere sind geplant. 

Abgeschlossene Studien

SEPION (AIO-PAK-0118): A phase I/II study of sequential epigenetic and immune targeting in combination with nab-Paclitaxel/gemcitabine in patients with metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (Prof. Siveke, Essen, Prof. Kunzmann, Würzburg). In der SEPION Phase I/II Studie sollen Pat. mit therapienaivem metastasierten Pankreaskarzinom in Rahmen einer Induktionstherapie Gemcitabin+nab-Paclitaxel (Standardarm) oder Gemcitabin+nab-Paclitaxel in Kombination mit Romidepsin (HDAC Inhibitor; Arm A), Azacitidin; Arm B) oder Romidepsin + Azazitidin (Arm C) im 3+3 Design erhalten (dose escalation part 1a). In einer nachfolgenden Expansionskohorte (dose escalation, part 1b) soll die „Winner“ Kohorte auf max. 35 Pat. erweitert werden (dose expansion part 1b). Pat. die nach 3 Zyklen der Induktionstherapie eine Erkrankungskontrolle erreichen, erhalten anschließend sequenziell eine Konsolidierungstherapie mit dem anti-PD-L1 AK Durvalumab in Kombination mit Lenalidomid (part 2). Ein umfangreiches translationales Begleitprogramm ist geplant, u.a. mit einer Re-Biopsie nach 4 Wochen der Studienbehandlung. Der Studienstart erfolgte in Q2/2020, insgesamt wurden 73 Patient*innen aus 9 Studienzentren rekrutiert. Die Auswertungen haben begonnen (Cancer Res (2023) 83 (8_Supplement): CT195.).

FOOTPATH (AIO-PAK-0317/ass) (Dr. Westphalen/Prof. Heinemann, LMU München) - Erstlinientherapie des metastasierten Pankreas-CA. Ziel dieses Studienkonzeptes, welches auf dem AIO-Herbstkongress 2016 erstmals vorgestellt wurde, ist die Evaluation einer optimalen Erstlinientherapie für klinisch fitte Patient*innen. Im Phase II-Teil, der neben dem primärem Endpunkt PFS auch die Endpunkte Sicherheit und QoL untersuchen soll, sollen jeweils 90 Patient*innen in 3 Therapiearme mit A: Gemcitabin und nab-Paclitaxel, B: 5-FU/Folinsäure/nanoliposomales Irinotecan (NAPOLI) sowie C: ein alternierendes, sequenzielles Regime mit 14-tägigem Wechsel aus NAPOLI und FOLFOX randomisiert werden. Nach 45 Ereignissen pro Arm erfolgt eine Zwischenanalyse. Sollte sich hier in den experimentellen Armen ein Regime als unterlegen darstellen, kann dieser Arm geschlossen werden. Die Rekrutierung der Studie wurde 09/2022 mit 270 geplanten Patient*innen an 40 Zentren abgeschlossen. 1. Ergebnisse wurden auf dem ASCO in der Posterdiscussion-Sitzung GI-non colorectal cancer gezeigt, die Publikation ist in Vorbereitung.

Die ALPACA-Studie - AIO-PAK-0114 (Prof. Kullmann, Weiden) wird als randomisierte Phase II Studie bei Patient*innen mit metastasiertem Pankreaskarzinom durchgeführt. Alle Patient*innen erhalten zunächst eine primäre Systemtherapie mit 3 Zyklen Gemcitabin + nab-Paclitaxel. Dann wird zwischen einem Standard-Aarm (= Fortführung Gem/nab-Pac) und einem experimentellen Arm (alternierende Gabe von je 1 Zyklus Gem gefolgt von Gem/nab+Pac) randomisiert. Die Therapie wird bis zum Auftreten von Progression oder zur Unverträglichkeit durchgeführt. Als primärer Endpunkt wird das Gesamtüberleben ab Randomisierung untersucht. Zusätzlich erfolgt ein umfangreiches Assessment der Lebensqualität sowie ein translationales Begleitprogramm. Die Asservierung von Tumorproben wurde begonnen. Insgesamt konnten bis August 2021 325 Patient*innen eingeschlossen werden. Die Rekrutierung ist beendet.

Die CONKO-007 Studie (Prof. Dr. Fietkau, Erlangen) ist eine randomisierte Phase-III-Studie, welche den Stellenwert einer Radiochemotherapie nach Induktionschemotherapie beim lokal begrenzten, inoperablen Pankreaskarzinom evaluiert. Sie vergleicht eine Chemotherapie gefolgt von Radiochemotherapie im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie bei ca. 830 Patient*innen. Als primärer Endpunkt wird die Gesamtüberlebenszeit untersucht. Diese Studie wird von der Deutschen Krebshilfe gefördert, die Rekrutierung ist abgeschlossen, die Ergebnisse wurden auf dem ASCO 2022 in der oral session GI Tumoren präsentiert. Weitere Auswertungen sind in Arbeit.

Die NEONAX-Studie - AIO-PAK-0313 (Prof. Dr. Seufferlein, Ulm) befasst sich mit einem neoadjuvanten Therapieansatz bei Patient*innen mit resektablem Pankreaskarzinom. Dabei wird entweder eine neoadjuvante Therapie mit 2 Zyklen Gem/nab-Paclitaxel gefolgt von der Resektion und weiteren 4 Zyklen einer adjuvanten Therapie mit Gem/nab-Paclitaxel gegeben oder die Patient*innen werden einer primären Resektion zugeführt, an die sich eine adjuvante Behandlung mit Gem/nab-Paclitaxel (6 Monate) anschließt. Die Rekrutierung der Studie hat im Oktober 2019 die Rekrutierung erfolgreich abgeschlossen, die Ergebnisse wurden im September 2021 beim ESMO in der „oral session GI cancer – non colorectal“ präsentiert und in 2023 in Annals of Oncology publiziert. Die Ergebnisse der Neonax Studien bilden die wichtige Grundlage für eine in der (deutschen) „Community zum Pankreaskarzinom“ weiterhin kontrovers geführte Diskussion zur Rolle der neoadjuvanten Therapie beim resektablen Pankraskarzinom.  

Die HEAT-Studie - AIO-PAK-0111 (Prof. Böck/Prof. Issels, LMU München) untersuchte den Stellenwert der Hyperthermie im Rahmen einer intensivierten adjuvanten Systemtherapie. Dabei wird ein randomisierter Vergleich durchgeführt, in dem Gemcitabin/Cisplatin plus Hyperthermie (GPH) mit Gemcitabin (G) als etabliertem Standard verglichen wird. Die Rekrutierung wurde nach 117 randomisierten Pat. im April 2018 (aufgrund der publizierten Daten zu mFOLFIRINOX adjuvant) vorzeitig beendet. In der nun inzwischen vorliegenden Auswertung fand sich kein signifikanter Unterschied im DFS (primärer Endpunkt: medianes DFS 12.7 Monate für GPH vs. 11.2 Monate für G, HR 0.95, p=0.394). Es fand sich jedoch ein Vorteil im „post-recurrence survival“ zugunsten des experimentellen GPH Arms (15.3 Monate vs. 9.8 Monate, HR 0.65, p=0.031), sowie ein Trend für ein längeres Gesamtüberleben ebenfalls im GPH Arm (33.2 Monate vs. 25.2 Monate, HR 0.75, p=0.099; korrespondierende 5-Jahres Überlebensraten 28.4% für GPH vs. 18.7% für G). Die Studie wurden 2023 im European Journal of Cancer publiziert.

Die AFFECT-Studie - AIO-PAK-0217 (Dr. Westphalen/Prof. Heinemann, LMU München) testet im Rahmen eines Phase Ib Designs die Kombination von Afatinib mit Gemcitabin/nabPaclitaxel. In einem klassischen 3+3 Design wurde die MTD der o.g. Kombinationstherapie festgelegt werden (n=18, 3 Zentren). Als Startdosis war eine Behandlung mit Gemcitabin 1000 mg/m2, nab-Paclitaxel 125 mg/m2 und Afatinib 30 mg/d vorgesehen. Diese Studie hat die Rekrutierung im Jahr 2018 abgeschlossen, die MTD wurde mit 1000mg/m² Gem + 125mg/m2 nab-Pac + 30 mg/Tag Afatinib ermittelt. Die Close-outs Visiten der Studie sind abgeschlossen, der Abschlussbericht ist geschrieben und eingereicht. Die Studie befindet sich in der finalen Auswertung, Manuskript ist für Q1 2023 geplant

PREDICT-Studie - AIO-PAK-0216: Nal-IRI plus FA/FU in der 2nd-line Therapie (Prof. M. Lutz, Saarbrücken): In dieser prospektiven, einarmigen Studie wird das Therapieschema der internationalen Phase III NAPOLI Studie (nal-IRI + FA/FU) in der 2nd-line Behandlung eingesetzt. Primäres Studienziel ist es, den Einfluss der 1st-line Therapie auf die Therapieergebnisse der 2nd-line Behandlung zu untersuchen (Hypothese: „TTF1 predicts TTF2“). Daneben liegt ein wichtiger Fokus auf der Erhebung von Lebensqualitätsdaten unter nal-IRI + FA/FU sowie auf der Durchführung translationaler Untersuchungen (u.a. liquid biopsy bzgl. KRAS Status) zur besseren Definition prädiktiver Parameter. Die Rekrutierung von 156 Patient*innen an 36 aktiven Zentren wurde 0/2021 beendet, die Auswertung läuft. 

Publizierte AIO Studien

Dorman K, Boeck S, Snijder RJ, Siveke JT, Schenk M, Mayerle J, Caca K, Freiberg-Richter J, Fischer von Weikersthal L, Kullmann F, Reinacher-Schick A, Fuchs M, Kanzler S, Kunzmann V, Ettrich TJ, Zhang D, Held S, Abdul-Ahad A, von Bergwelt-Baildon M, Heinemann V, Haas M. Integrated Analysis of the RASH Study with the Use of the "Burden of Therapy" (BOTh®TM) Methodology-A Novel Tool for Assessing Adverse Events in Metastatic Pancreatic Cancer. Curr Oncol. 2023 Jun 17;30(6):5828-5834. doi: 10.3390/curroncol30060436.

Guggenberger KV, Bley TA, Held S, Keller R, Flemming S, Wiegering A, Germer CT, Kimmel B, Kunzmann V, Hartlapp I, Anger F. Predictive value of computed tomography on surgical resectability in locally advanced pancreatic cancer treated with multiagent induction chemotherapy: Results from a prospective, multicentre phase 2 trial (NEOLAP-AIO-PAK-0113). Eur J Radiol. 2023 Jun;163:110834. doi: 10.1016/j.ejrad.2023.110834. Epub 2023 Apr 10. PMID: 37080059.

Issels RD, Boeck S, Pelzer U, Mansmann U, Ghadjar P, Lindner LH, Albertsmeier M, Angele MK, Schmidt M, Xu Y, Bahra M, Pratschke J, Schoenberg M, Thasler WE, Salat C, Stoetzer OJ, Knoefel WT, Graf D, Wessalowski R, Keitel-Anselmino V, Koenigsrainer A, Bitzer M, Zips D, Bamberg M, Fietkau R, Ott O, Kawecki M, Wyrwicz L, Rutkowski P, Rentsch M, Ababei J, Reichardt P, Rigamonti M, Weber B, Abdel-Rahman S, Tschoep-Lechner K, Jauch KW, Bruns CJ, Oettle H, von Bergwelt-Baildon M, Heinemann V, Werner J; European Society for Hyperthermic Oncology (ESHO) and the German Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO) Study Group for Pancreatic Cancer. Regional hyperthermia with cisplatin added to gemcitabine versus gemcitabine in patients with resected pancreatic ductal adenocarcinoma: The HEAT randomised clinical trial. Eur J Cancer. 2023 Mar;181:155-165. doi: 10.1016/j.ejca.2022.12.009. Epub 2022 Dec 30. PMID: 36657324.

Seufferlein T, Uhl W, Kornmann M, Algül H, Friess H, König A, Ghadimi M, Gallmeier E, Bartsch DK, Lutz MP, Metzger R, Wille K, Gerdes B, Schimanski CC, Graupe F, Kunzmann V, Klein I, Geissler M, Staib L, Waldschmidt D, Bruns C, Wittel U, Fichtner-Feigl S, Daum S, Hinke A, Blome L, Tannapfel A, Kleger A, Berger AW, Kestler AMR, Schuhbaur JS, Perkhofer L, Tempero M, Reinacher-Schick AC, Ettrich TJ. Perioperative or only adjuvant gemcitabine plus nab-paclitaxel for resectable pancreatic cancer (NEONAX) a randomized phase II trial of the AIO pancreatic cancer group  Ann Oncol. 2023 Jan;34(1):91-100. doi: 10.1016/j.annonc.2022.09.161

Weiss L, Heinemann V, Fischer LE, Gieseler F, Hoehler T, Mayerle J, Quietzsch D, Reinacher-Schick A, Schenk M, Seipelt G, Siveke JT, Stahl M, Vehling-Kaiser U, Waldschmidt DT, Dorman K, Zhang D, Westphalen CB, von Bergwelt-Baildon M, Boeck S, Haas M. Three-month life expectancy as inclusion criterion for clinical trials in advanced pancreatic cancer: is it really a valid tool for patient selection? Clin Transl Oncol. 2023 Oct 4. doi: 10.1007/s12094-023-03323-1.

Benedikt Westphalen, Tobias Gaska, Maximilian Reichert, Michael Quante, Helmut Oettle, Dirk Thomas Waldschmidt, Anke Schlenska-Lange, Stefan Angermeier, Ludwig Fischer von Weikersthal, Wolfram Bohle, Ursula Vehling-Kaiser, Arndt Stahler, Stephan Kanzler, Christof Lamberti, Uwe Pelzer, Marianne Sinn, Wolfgang Blau, Stefan Hubert Boeck, Swantje Held, and Volker Heinemann, FOOTPATH: A randomized, open-label phase-2 study of liposomal irinotecan + 5-FU and folinic acid (NAPOLI) versus sequential NAPOLI and mFOLFOX6 versus gemcitabine/nab-paclitaxel in treatment-naïve metastatic pancreatic cancer (mPDAC). Journal of Clinical Oncology 2023 41:16_suppl, 4021 

Weitere AIO assoziierte Publikationen

Dorman K, Zhang D, Heinrich K, Reeh L, Weiss L, Haas M, Beyer G, Rössler D, Goni E, Renz BW, D'Haese JG, Kunz WG, Seidensticker M, Corradini S, Niyazi M, Ormanns S, Kumbrink J, Jung A, Klauschen F, Werner J, Mayerle J, von Bergwelt-Baildon M, Boeck S, Heinemann V, Westphalen CB. Precision Oncology in Pancreatic Cancer: Experiences and Challenges of the CCCMunichLMU Molecular Tumor Board. Target Oncol. 2023 Mar;18(2):257-267. doi: 10.1007/s11523-023-00950-0. Epub 2023 Feb 28. PMID: 36853374; PMCID: PMC10042756.

Guenther M, Surendran SA, Haas M, Heinemann V, von Bergwelt-Baildon M, Engel J, Werner J, Boeck S, Ormanns S. TPX2 expression as a negative predictor of gemcitabine efficacy in pancreatic cancer. Br J Cancer. 2023 Jul;129(1):175-182. doi: 10.1038/s41416-023-02295-x.

Taïeb J, Sayah L, Heinrich K, Kunzmann V, Boileve A, Cirkel G, Lonardi S, Chibaudel B, Turpin A, Beller T, Hautefeuille V, Vivaldi C, Mazard T, Bauguion L, Niger M, Prager GW, Coutzac C, Benedikt Westphalen C, Auclin E, Pilla L. Efficacy of immune checkpoint inhibitors in microsatellite unstable/mismatch repair-deficient advanced pancreatic adenocarcinoma: an AGEO European Cohort. Eur J Cancer. 2023 Jul;188:90-97. doi: 10.1016/j.ejca.2023.04.012.

Tempero MA, Pelzer U, O'Reilly EM, Winter J, Oh DY, Li CP, Tortora G, Chang HM, Lopez CD, Bekaii-Saab T, Ko AH, Santoro A, Park JO, Noel MS, Frassineti GL, Shan YS, Dean A, Riess H, Van Cutsem E, Berlin J, Philip P, Moore M, Goldstein D, Tabernero J, Li M, Ferrara S, Le Bruchec Y, Zhang G, Lu B, Biankin AV, Reni M; APACT Investigators. Adjuvant nab-Paclitaxel + Gemcitabine in Resected Pancreatic Ductal Adenocarcinoma: Results From a Randomized, Open-Label, Phase III Trial. J Clin Oncol. 2023 Apr 10;41(11):2007-2019. doi: 10.1200/JCO.22.01134. Epub 2022 Dec 15. PMID: 36521097

Tintelnot J, Xu Y, Lesker TR, Schönlein M, Konczalla L, Giannou AD, Pelczar P, Kylies D, Puelles VG, Bielecka AA, Peschka M, Cortesi F, Riecken K, Jung M, Amend L, Bröring TS, Trajkovic-Arsic M, Siveke JT, Renné T, Zhang D, Boeck S, Strowig T, Uzunoglu FG, Güngör C, Stein A, Izbicki JR, Bokemeyer C, Sinn M, Kimmelman AC, Huber S, Gagliani N. Microbiota-derived 3-IAA influences chemotherapy efficacy in pancreatic cancer. Nature. 2023 Mar;615(7950):168-174. doi: 10.1038/s41586-023-05728-y. Epub 2023 Feb 22. PMID: 36813961.

Zhang D, Kruger S, Schirle K, Heinemann V, Dorman K, Westphalen CB, Weiss L, Gebauer L, Günther M, Ormanns S, Werner J, von Bergwelt-Baildon M, Boeck S, Haas M. Clinical Impact of Structured Post-Operative Surveillance in Resected Pancreatic Adenocarcinoma: Results from a Retrospective Cohort Study. Oncol Res Treat. 2023;46(3):106-115. doi: 10.1159/000528722. Epub 2022 Dec 16. PMID: 36529119.