Arbeitsgruppe Weichteilsarkome - Informationen

Bericht der Arbeitsgruppe vom November 2019

Die AIO Arbeitsgruppe für Weichgewebssarkome und Knochentumoren blickt erneut auf ein spannendes letztes Jahr zurück. Wichtige Updates wurden präsentiert und viele Patienten wurden aktiv in Studien rekrutiert.

Im Bereich GIST läuft in der erfolgreichen Kooperation der AIO mit der skandinavischen Sarkomgruppe (SSG) die AIO/SSG XXII-Studie. Diese randomisierte Phase III Studie untersucht bei Patienten mit Hoch-Risiko-GIST, inwieweit der derzeitige Standard, die 3-jährige Therapie mit Imatinib, durch eine Verlängerung der Therapie auf 5 Jahre weiter verbessert werden kann. Die Rekrutierung ist hierfür schwieriger als zu Beginn erhofft, da die Inzidenz von Hochrisiko-GIST geringer als erwartet ist. Die Frage der adjuvanten Therapiedauer bleibt unverändert wichtig und spannend – hier ist ein Praxis-relevantes Ergebnis fast sicher. Daher möchten wir in diesem Zusammenhang alle Zentren motivieren, Patienten für diese Studie zu gewinnen. Zu beachten ist, dass der Einschluss der Patienten erst am Ende der 3-jährigen adjuvanten Therapie erfolgt – eine Aufklärung für die Studie kann allerdings schon vorher erfolgen. Ggf. sollte frühzeitig Rücksprache mit dem LKP PD Dr. Reichardt aus Berlin, Buch erfolgen.

Für Patienten mit metastasierten GIST hat die Studie mit Ponatinib das erste Stratum fertig rekrutiert. Ponatinib konnte in einer Dosierung von 45mg in einer US-amerikanischen Studie bei Patienten mit GIST und primären Exon 11-Mutationen bei mehr als der Hälfte der Patienten noch in der 3. oder 4. Linie einen klinischen Nutzen zeigen. Vor dem Hintergrund der besseren Verträglichkeit von 30mg bei Patienten mit CML hat die POETIG-Studie die Wirksamkeit von 30mg als „Last-line“ Therapie untersucht – hier werden die Daten im Frühjahr 2020 präsentiert werden.  Erstmalig wird für POETIG auch die Analyse zirkulierender DNA („Liquid-Biopsy“) mittels digitaler PCR (und Next-Generation-Sequencing) geprüft. Für den Einschluss in die Second-line Kohorten wird das Vorhandensein von sekundären Resistenzmutationen in Exon 13 und 14 als Stratifizierungsfaktor untersucht. Patienten können noch immer für die Second-Line rekrutiert werden (Kontakt: Prof. Bauer, WTZ Essen).

Im Bereich der Sarkome sind gerade die Ergebnisse der AIO-Studie 002 in den Druck gegangen. In dieser randomisierten Phase II-Studie von Trofosfamid versus Adriamycin bei älteren Patienten mit unvorbehandeltem metastasiertem Weichteilsarkom waren 120 Patienten rekrutiert worden. (Leiter: Prof. J.T. Hartmann, Bielefeld). Die Studie konnte zeigen, dass Trofosfamid und Doxorubicin vergleichbare mediane PFS und OS Raten aufweisen. Insbesondere bei Patienten in reduziertem Allgemeinzustand oder bei Kontraindikationen gegen Anthrazykline hat diese AIO-Studie eine Praxis-relevante Therapieoption erarbeitet (Hartmann et al, European Journal of Cancer, in press).

Zunehmend verdichten sich die Hinweise, dass Patienten mit Sarkomen von einer Checkpoint-Blockade profitieren können – als Mono-Therapie allerdings nur bei einem kleinen Anteil von Patienten. In einer kleineren randomisierten Studie (D’Angelo et al) wurde bereits eine Monotherapie eines PD-1-Inhibitors (Nivolumab) mit einer Kombination (Nivolumab plus Ipilumumab) geprüft. Dabei schien die Kombination bei einer größeren Zahl histologischer Entitäten zu einer Remission und/oder Verkleinerung von Tumoren zu führen.

Die MEDISARC-Studie untersucht in Analogie zur Studie von D’Angelo erstmalig eine Immuntherapie als Kombination von Durvalumab (Blockade von PD-L1) und Tremelimumab (Anti-CTLA4 Antikörper) gegenüber einer Standardtherapie mit Doxorubicin in der Erstlinien Therapie (Leitung Prof. Grünwald, Essen). Diese stellt die erste First-Line-Studie mit einer alleinigen Immuntherapie im Sarkomfeld weltweit dar. Hier konnten bereits 82 Patienten randomisiert werden – nach anfänglich schleppendem Studieneinschluss rekrutiert die Studie aktuell über der kalkulierten Einschlussquote. Ein Einschluss ist weiterhin möglich, aber vermutlich nur noch bis zum Frühjahr 2020.

MEDISARC-Studie

Die AIO-STS-0215/GISG-12/Yonlife Studie hat den Stellenwert einer psychoonkologischen Intervention im Zusammenhang mit einer Chemotherapie mit Trabectedin beschäftigt. In diese bislang einmalige Studie im Sarkomfeld konnten in kurzer Zeit über 70 Patienten eingeschlossen werden womit die Rekrutierung abgeschlossen ist (Leiter: Dr. Schuler, Dresden).  Hierbei basieren die Empfehlungen für und Auswertungen der professionellen Intervention auf einem mobile PRO-assessment, einer Patienten-zentrierten Rating-Skala sowie einer Behandlungsempfehlung eines multi-professionellen Experten-Panels. Die Präsentation der Daten auf der DGHO wurde mit einem Young Investigator Award für Leopold Hentschel ausgezeichnet.

Die AIO-STS-0217/ass Studie untersucht den Stellenwert einer CDK4/6 Inhibition bei lokal fortgeschrittenen Chordomen mittels Palbociclib. Chordome gehören zu den seltensten Sarkomsubgruppen, die allerdings durch ein hohes Lokalrezidiv-Risiko geprägt sind, die wiederum durch die ungewöhnlichen Lokalisationen (Schädelbasis, Sakrum, Wirbelsäule) häufig mit ausgeprägter tumorbedingter Symptomatik und auch einer schlechten Prognose einhergeht. Zugelassene Therapien gibt es für diese Erkrankung nicht. Dafür gibt es erste präklinische und auch kasuistische Hinweise aus der Behandlung von Patienten, die für eine Wirksamkeit von CDK4-Inhibitoren sprechen könnten. Negative prädiktive Faktoren, wie z.B. eine RB-Expression werden vor Einschluss in die Studie untersucht. In dieser „Ultra-rare“ Indikation konnten schon jetzt 12 Patienten rekrutiert werden. (Leiter: Prof. Fröhling, Heidelberg).

Die AIO-STS/TF-0117/ass -Studie (TOP-ART) ist eine randomisierte Studie, die bei Patienten mit einer DNA-Reparaturdefizienz-Signatur randomisiert eine Therapie mit Trabectedin und Olaratumab oder einer Standardtherapie (Physician’s Choice) erhalten. Die Verträglichkeit dieser Kombination konnte für Sarkompatienten bereits in der TOMAS-Studie geprüft werden und es stellt eine der weltweit wenigen Studien zur synthetischen Lethalität von Olaratumab bei Sarkomen dar. Voraussetzung ist das Vorhandensein einer BRCAness-Signatur nach dem DKTK-MASTER-Algorithmus. Ein Einschluss in das MASTER ist Voraussetzung für die Teilnahme in der Studie. 25 Patienten wurden in diese Studie bereits eingeschlossen (Leiter: Prof. Fröhling/Prof. Schlenk, Heidelberg).

Die AIO bringt sich durch mehrere Mitglieder der Leitgruppe unverändert intensiv in die Entwicklung einer ersten S3-Leitlinie für „Weichgewebesarkome“ ein (Grünwald, Kasper, Bauer, Reichardt, Lindner). Koordiniert wird diese Initiative durch das Leitliniensekretariat Prof. Kasper (AIO, GISG) und Prof. P. Hohenberger (IAWS, GISG) in Mannheim sowie Herrn Prof. V. Grünwald (AIO), Essen.  Die Fertigstellung der Leitlinie wird für das Frühjahr 2020 erwartet.

Offene Studien:

AIO-Studie/SSG-Studie: Three versus five years of adjuvant Imatinib as treatment of patients with operable GIST with a high risk of recurrence: a randomized phase III study.  (Leiter AIO: PD Dr. P. Reichardt, Berlin)

AIO-STS-0115 (POETIG): Phase 2 trial of ponatinib in patients with metastatic and/or unresectable gastrointestinal stromal tumor (GIST) following failure of prior therapy with imatinib (POETIG trial – POnatinib after rEsisTance to Imatinib in GIST). (Leiter: Prof. Dr. S. Bauer, Essen)

MEDISARC: A randomized phase II study of MEDI4736 and tremelimumab compared to doxorubicin in patients with advanced or metastatic soft tissue sarcoma. (Leiter: Prof. Dr. V. Grünwald, Hannover). (Start Q3/2017)

AIO-assoziierte Studien:

AIO-STS-0117/ass (NCT-PMO-1601): CDK4/6 inhibition in locally advanced/metastatic chordoma

AIO-STS/TF-0117/GISG-17/ass (NCT-PMO-1603): Randomized Phase-2 Study of Trabectedin/Olaparib Compared to Physician’s Choice in Subjects with Previously Treated Advanced or Recurrent Solid Tumors Harboring DNA Repair Deficiencies (Q1/2019)

Publikationen:

J.T. Hartmann, H.G. Kopp, V. Gruenwald, S. Piperno-Neumann, A. Kunitz, R. Hofheinz, L. Mueller, M. Geissler, M. Horger, P. Fix, J. Chemnitz, M. Neise, T. Wehler, I. Zander, R. Eckert, C. Hann von Weyhern, S. Bauer, F. Mayer. Randomized Phase II Trial of Trofosfamide vs. Doxorubicin in Elderly Patients with untreated metastatic Soft Tissue Sarcoma European Journal of Cancer, in press

Viktor Grünwald, Florian Länger, Annegret Kunitz, Markus Schuler, Patrick Schöffski, Hans-Georg Kopp, Sebastian Bauer, Bernd Kasper, Lars Lindner, Jens-Marcus Chemnitz, Martina Crysandt, Alexander Stein, Björn Steffen, Michael Kneba, Gerlinde Egerer, Silke Zimmermann,  Philipp Ivanyi, Annika Karch. Soft tissue sarcomas express a distinct mRNA immune profile Annals of Oncology (2019) 30 (suppl_5): v683-v709

Viktor Grünwald; Sebastian Bauer; Philipp Ivanyi; Barbara Hermes; Daniel Pink; Armin Tuchscherer; Lars Lindner; Peter Reichardt; Stephan Richter. A randomized phase II study of durvalumab and tremelimumab compared to doxorubicin in patients with advanced or metastatic soft tissue sarcoma (AIO-STS-0415 MEDISARC) Journal of Clinical Oncology 37, no. 15_suppl

Hentschel, Leopold, Richter S., Kopp H.-G., Kasper B., Kunitz A., Grünwald V., Kessler T., Chemnitz J.M., Pelzer U., Schuler U., Freitag J., Schilling A., Hornemann B., Arndt K., Ehninger G., Bornhäuser M., Schuler M.K.Supportive Intervention zur Verbesserung von Lebensqualität bei Patienten mit Weichgewebssarkom – eine clusterrandomisierte Multicenterstudie. DGHO 2019