Arbeitsgruppe Pankreaskarzinom - Informationen

Bericht der Arbeitsgruppe vom November 2019

Die Arbeitsgruppe Pankreaskarzinom der Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO) kann auch im Jahr 2019 mehrere Publikationen und neue Studienprojekte vorweisen. Die Mitglieder der Arbeitsgruppe waren in diesem Jahr an zahlreichen Publikationen beteiligt, die in PubMed-gelisteten, internationalen Fachzeitschriften veröffentlicht wurden. Außerdem gab es eine oral abstract presentation von Prof. Volker Kunzemann et al. bei der „GI-Cancer, non-colorectal session“ der diesjährigen ESMO Jahrestagung in Madrid zu den ersten Ergebnissen der NEOLAP Studie (siehe unten).

Der AG Pankreas der AIO gehören derzeit 315 Mitglieder an. Das hohe Interesse an dieser Arbeitsgruppe entspricht dabei nicht nur der steigenden Inzidenz der Erkrankung, sondern auch der Zunahme effektiver Therapieoptionen und einem breiten Portfolio von Studien zur Versorgungsforschung bis hin zu Phase I und innovativen translationalen Projekten sowohl im perioperativen als auch im palliativen Bereich. Wichtig ist in diesem Zusammenhang auch die Verfügbarkeit der erweiterten molekularen Diagnostik, welche zumindest bei einem Teil der Patienten eine biologisch gezielte Therapie ermöglicht. 

Neue Projekte

Phase-I Studie CONKO-010 (AIO-PAK-0119/ass): TAS-102 in Kombination mit nabPaclitaxel in der 1st-line Therapie des metastastierten Pankreas-CA (PD Dr. M. Sinn, Berlin) Diese Phase Ib-Studie soll in der Erstlinie beim metastasierten Pankreaskarzinom durchgeführt werden und die Verträglichkeit von nab-Paclitaxel mit dem Flouropyrimidin TAS 102 als backbone überprüfen. Bei einem klassischen 3+3-Design müssen zwischen 6-18 Patienten eingeschlossen werden. Die Startdosierung beträgt 25mg/m2 für TAS 102 und 125mg/m2 für nab-Paclitaxel Tag 1,15. Es sind insgesamt 3 Studienzentren in Berlin und Hamburg vorgesehen, ggf. Erweiterung geplant. Die Studienunterlagen wurden im Sommer 2019 bei der Ethikkommission (LaGeSo Berlin) und dem BfArM eingereicht, die Mängelschreiben sind in Bearbeitung.

METAPANC (AIO-PAK-0219): Intensified treatment in patients with local operable but oligometastatic pancreatic cancer - multimodal surgical treatment versus systemic chemotherapy alone: a randomized controlled phase 3 trial [METAPANC] (Prof. Ghadimi, Göttingen, PD Dr. Pelzer, Berlin, Prof. Siveke, Essen): Dieses Studienkonzept soll klären, ob Patienten mit lokal operablem aber oligometastasiertem (≤ 3 Lebermetastasen) Pankreaskarzinom von einer mulitdisziplinären Behandlung profitieren können. Insgesamt sollen 400 Patienten über 8 Zyklen mit einer Induktionschemotherapie nach modifiziertem FOLFIRINOX-Protokoll behandelt werden. Patienten ohne Progress werden nach Randomisation entweder mit einer 5-FU-basierten Chemotherapie für 6 Zyklen weiter behandelt oder im experimentellen Arm mit einer Tumor- und Metastasen-Resektion, ggf. auch weiterer lokaler Verfahren wie Brachytherapie, gefolgt von einer additiven 5-FU-basierten Chemotherapie für weitere 6 Zyklen behandelt. Anschließend erfolgt eine Beobachtung. Primärer Studienendpunkt ist das Gesamtüberleben, die Fallzahlberechnung erfolgt nach einem adaptiven Design.

SEPION (AIO-PAK-0118): A phase I/II study of sequential epigenetic and immune targeting in combination with nab-Paclitaxel/gemcitabine in patients with metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (Prof. Siveke, Essen, Prof. Kunzmann, Würzburg): In der SEPION Phase I/II Studie sollen Pat. mit therapienaivem metastasierten Pankreaskarzinom in Rahmen einer Induktionstherapie Gemcitabin+nab-Paclitaxel (Standardarm) oder Gemcitabin+nab-Paclitaxel in Kombination mit Romidepsin (HDAC Inhibitor; Arm A), Azacitidin; Arm B) oder Romidepsin + Azazitidin (Arm C) im 3+3 Design erhalten (dose escalation part 1a). In einer nachfolgenden Expansionskohorte (dose escalation, part 1b) soll die „Winner“ Kohorte auf max. 35 Pat. erweitert werden (dose expansion part 1b). Pat. die nach 3 Zyklen der Induktionstherapie eine Erkrankungskontrolle erreichen, erhalten anschließend sequentiell eine Konsolidierungstherapie mit dem anti-PD-L1 AK Durvalumab in Kombination mit Lenalidomid (part 2). Ein umfangreiches translationales Begleitprogramm ist geplant, u.a. mit einer Re-Biopsie nach 4 Wochen der Studienbehandlung. Insgesamt ist der Einschluss von 75 Patienten geplant, die an 8 Zentren rekrutiert werden sollen. Ein positives Ethikvotum liegt vor, der Studienstart ist für Q1/2020 geplant.

PANCHO (AIO-PAK-0117): Phase I-Studie zur Kombination von Gemcitabin + nab-Paclitaxel bei Patienten mit erhöhten Bilirubinwerten (PD Dr. U. Pelzer, Berlin) In diesem Phase I-Protokoll soll in einem klassischen 3x3 Design die Verträglichkeit von Gemcitabin + nab-Paclitaxel bei Patienten mit erhöhten Bilirubinwerten überprüft werden. Es sind 3 Kohorten anhand der Bilirubinwerte geplant (I: Bilirubin 1,5-3,0xULN, II: 3,0-5,0xULN, III: 5,0-10,0xULN), vorgesehen sind 4 Dosislevel für Gemcitabin und nab-Paclitaxel. Alle Kohorten sollen parallel starten. Insgesamt ist der Einschluss von max. 60 Patienten geplant.

PEGPAC: 5-FU/nal-Iri plus PEGPH20 in patients with advanced pancreatic ductal adenocarcinoma (Dr. T. Ettrich / Prof. T. Seufferlein, Ulm): In dieser Phase Ib/II 2nd-line Studie sollten Pat. nach Versagen einer Irinotecan-freien Erstlinientherapie mit dem sog. NAPOLI Schema in Kombination mit PEG-PH20 behandelt werden. Der Phase I Teil soll in einem 3+3 Design durchgeführt werden, für den Phase II Teil sind 238 Pat. vorgesehen, wobei 83 Patienten mit „HA high“ im Rahmen einer 2:1 Randomisation NAPOLI + PEG-PH20 erhalten, die übrigen Patienten die Standard-Therapie mit NAPOLI weiterführen. Das Studienkonzept wurde zurückgezogen, da keine Finanzierung mehr vorliegt.   

Stereotaktische Radiotherapie bei oligometastasierten Pankreaskarzinomen (Phase I) (Prof. Brunner, Magdeburg): Im Rahmen dieses erstmals vorgestellten Studienkonzeptes sollen Patienten mit lokal fortgeschrittenem Pankreaskarzinom zunächst mit einer Standard-Chemotherapie (Gemcitabin/nab-Paclitaxel oder FOLFIRINOX) über 8 Wochen behandelt werden. Danach erfolgt die Randomisation: im Standard-Arm erhalten die Patienten in den Wochen 9-24 weiterhin eine Chemotherapie, im experimentiellen Arm wird die Chemotherapie anschließend bis Woche 12 fortgeführt, gefolgt von einer Bestrahlung mittles Stereotactic Body Radiation Therapy (SBRT) in den Wochen 13-18. Anschließend wird die Standard-Chemotherapie fortgeführt. Primärer Studienendpunkt ist das PFS. Insgesamt ist der Einschluss von 190 Patienten an 15 Zentren geplant.

Projection (Dr. C.B. Westphalen, München): Anhand dieser pospectiven Phase III-Studie soll der prognostische Stellenwert von „liquid biopsies“ beim resektablen Pankreaskarzinom überprüft werden. Die Untersuchung auf zirkulierende Tumor-DANN (ct-DNA) wird vor und nach der Resektion durchgeführt, am Tumormaterial ist die Durchführung von NGS-Analysen zur Detektion potentieller Marker vorgesehen. Es wird eine Rate von ca. 33% ct-DNA positiver Patienten angenommen, die einer strukturierten Nachsorge unterzogen werden sollen. Die Finanzierung der Studie durch einen Partner der Pharmaindustrie ist gesichert. Insgesamt sollen 119 Patienten multizentrisch eingeschlossen werden. Ein positives Ethikvotum liegt vor, der Studienstart ist für Q1 2020 mit 6 Studienzentren geplant.

Studien zur perioperativen Therapie

Die NEONAX-Studie - AIO-PAK-0313 (Prof. Dr. Seufferlein, Ulm) befasst sich mit einem neoadjuvanten Therapieansatz bei Patienten mit resektablem Pankreaskarzinom. Dabei wird entweder eine neoadjuvante Therapie mit 2 Zyklen Gem/nab-Paclitaxel gefolgt von der Resektion und weiteren 4 Zyklen einer adjuvanten Therapie mit Gem/nab-Paclitaxel gegeben oder die Patienten werden einer primären Resektion zugeführt, an die sich eine adjuvante Behandlung mit Gem/nab-Paclitaxel (6 Monate) anschließt. Die Rekrutierung der Studie wurde im Oktober 2019 erfolgreich abgeschlossen.

Die HEAT-Studie - AIO-PAK-0111 (Prof. Böck/Prof. Issels, LMU München) untersucht den Stellenwert der Hyperthermie im Rahmen einer intensivierten adjuvanten Systemtherapie. Dabei wird ein randomisierter Vergleich durchgeführt, in dem Gemcitabin/Cisplatin plus Hyperthermie mit Gemcitabin als etabliertem Standard verglichen wird. Angesichts der Ergebnisse der ESPAC4-Studie wurde ein Amendment eingereicht, um den Standard-Arm auf Gemcitabin/Capecitabin zu erweitern. Die Rekrutierung wurde nach 117 randomisierten Pat. im April 2018 gestoppt, aktuell befindet sich die Studie weiter im Follow-up. Eine Protokoll-konforme Zwischenanalyse ist nach Erreichen von 92 DFS-Events geplant.

Studien zur Behandlung des LAPC

Die NEO-LAP-Studie - AIO-PAK-0113 (Prof. Dr. Kunzmann, Würzburg) wird als randomisierte Phase II Studie durchgeführt. LAPC-Patienten werden nach einer Induktionstherapie mit 2 Zyklen Gem/nab-Paclitaxel randomisiert und erhalten im Arm A zwei weitere Zyklen dieser Therapie oder im Arm B zwei Zyklen FOLFIRINOX. Dann soll eine explorative Laparotomie durchgeführt werden. Nach R0/R1-Resektion ist eine adjuvante Therapie mit drei Zyklen Gem/nab-Paclitaxel vorgesehen. Die Rekrutierung der Studie wurde im Mai 2018 erfolgreich abgeschlossen (N=168), das Follow-up ist ongoing.  Erste Ergebnisse wurden in der „oral abstract session“ für gastrointestinale Tumoren auf der ESMO Jahrestagung 2019 in Barcelona vorgestellt (#671O; s.u.)

Die CONKO-007 Studie (Prof. Dr. Fietkau, Erlangen) ist eine randomisierte Phase-III-Studie, welche den Stellenwert einer Radiochemotherapie nach Induktionschemotherapie beim lokal begrenzten, inoperablen Pankreaskarzinom evaluiert. Sie vergleicht eine Chemotherapie gefolgt von Radiochemotherapie im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie. Als primärer Endpunkt wird die Gesamtüberlebenszeit untersucht. Diese Studie wird von der Deutschen Krebshilfe gefördert.

Aktuelle Studien zur Therapie des metastasierten PDAC

Die FOOTPATH (AIO-PAK-0317/ass): Erstlinientherapie des metastastierten Pankreas-CA (Dr. C.B. Westphalen, München): Ziel dieses Studienkonzeptes, welches auf dem AIO Herbstkongress 2016 erstmals vorgestellt wurde, ist die Evaluation einer optimalen Erstlinientherapie für klinisch fitte Patienten. Im Phase II-Teil, der neben dem primärem Endpunkt PFS auch die Endpunkte Sicherheit und QoL untersuchen soll, werden zunächst 45 Patienten in 3 Therapiearme mit A: Gemcitabin und nab-Paclitaxel, B: 5-FU/Folinsäure/nanoliposomales Irinotecan (NAPOLI) sowie C: ein alternierendes, sequentielles Regime mit 14-tägigem Wechsel aus NAPOLI und FOLFOX randomisiert. Ggf. wird nach 45 Patienten der unterlegene Therapiearm aus B und C geschlossen und das „winner“-Regime vs. Gemcitabin und nab-Paclitaxel als Phase III-Studie fortgeführt. Es ist an 40-50 Zentren der Einschluss von insgesamt 270 Patienten geplant. Mittlerweile sind 20 Studienzentren initiiert, bis zum Oktober 2019 wurden 22 Patienten eingeschlossen.

Die ALPACA-Studie - AIO-PAK-0114 (Prof. Kullmann, Weiden) wird als randomisierte Phase II Studie bei Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom durchgeführt. Alle Patienten erhalten zunächst eine primäre Systemtherapie mit 3 Zyklen Gemcitabin + nab-Paclitaxel. Dann wird zwischen einem Standard-Aarm (= Fortführung Gem/nab-Pac) und einem experimentellen Arm (alternierende Gabe von je 1 Zyklus Gem gefolgt von Gem/nab+Pac) randomisiert. Die Therapie wird bis zum Auftreten von Progression oder zur Unverträglichkeit durchgeführt. Als primärer Endpunkt wird das Gesamtüberleben ab Randomisierung untersucht. Zusätzlich erfolgt ein umfangreiches Assessment der Lebensqualitätsowie ein translationales Begleitprogramm. Die Asservierung von Tumorproben wurde begonnen, 125 von 228 geplanten Patienten wurden bis Oktober 2019 randomisiert.

 Die AFFECT-Studie - AIO-PAK-0217 (Dr. Westphalen/Prof. Heinemann, LMU München) testet im Rahmen eines Phase Ib Designs die Kombination von Afatinib mit Gemcitabin/nabPaclitaxel. In einem klassischen 3+3 Design sollte die MTD der o.g. Kombinationstherapie festgelegt werden (n=18, 3 Zentren). Als Startdosis war eine Behandlung mit Gemcitabin 1000 mg/m2, nab-Paclitaxel 125 mg/m2 und Afatinib 30 mg/d vorgesehen. Diese Studie hat die Rekrutierung im Jahr 2018 abgeschlossen, die MTD wurde mit 1000mg/m² Gem + 125mg/m2 nab-Pac + 30 mg/Tag Afatinib ermittelt. Die Close-outs Visiten der Studie sind abgeschlossen, das Manuskript ist für Q1 2020 geplant (klinisch/translational).

PREDICT-Studie - AIO-PAK-0216: Nal-IRI plus FA/FU in der 2nd-line Therapie (Prof. M. Lutz, Saarbrücken): In dieser prospektiven, einarmigen Studie soll das Therapieschema der internationalen Phase III NAPOLI Studie (nal-IRI + FA/FU) in der 2nd-line Behandlung eingesetzt werden. Primäres Studienziel ist es, den Einfluss der 1st-line Therapie auf die Therapieergebnisse der 2nd-line Behandlung zu untersuchen (Hypothese: „TTF1 predicts TTF2“). Daneben liegt ein wichtiger Fokus auf der Erhebung von Lebensqualitätsdaten unter nal-IRI + FA/FU sowie auf der Durchführung translationaler Untersuchungen (u.a. liquid biopsy bzgl. KRAS Status). Es ist geplant, 270 Patienten einzuschließen.

Die PANTHEON Studie - AIO-PAK-0116:  (Prof. Dr. Oettle, Friedrichshafen) wird in der 2nd/3rd-line Therapie nach Versagen einer Erstlinienbehandlung mit Gem/nab-Paclitaxel durchgeführt. In der 2nd-line-Therapie werden die Patienten zwischen OFF (analog der CONKO-003 Studie) und FOLFIRI randomisiert. In der 3rd-line soll dann ein cross-over von OFF auf FOLFIRI und vice versa durchgeführt werden. Als primärer Studienendpunkt ist das PFS2 (d. h. das PFS in der 2nd-line Therapie) vorgesehen. In die Studie sollen nach aktuellen Planungen 204 Patienten aus 30 Zentren eingeschlossen werden.

Registerstudien

AIO-YMO/PAK-0515: Histopathologische, molekulargenetische und klinische Charakterisierung von Patienten mit isolierten Lungenmetastasen eines Pankreaskarzinoms (Dr. Kruger, München)

PaCAReg - AIO-YMO/PAK-0215: multizentrische Registerstudie zur Erfassung klinischer und epidemiologischer und biologischer Profile beim PDAK. Die Studie rekrutiert, aktuell sind 6 Zentren aktiv, 17 weitere Zentren in Vorbereitung zur Studienteilnahme. (YMO, Dr. Ettrich, Ulm)

Publikationen

AIO-assoziierte Publikationen

Ettrich TJ, Berger AW, Perkhofer L, Daum S, König A, Dickhut A, Wittel U, Wille K, Geissler M, Algül H, Gallmeier E, Atzpodien J, Kornmann M, Muche R, Prasnikar N, Tannapfel A, Reinacher-Schick A, Uhl W, Seufferlein T. Neoadjuvant plus adjuvant or only adjuvant nab-paclitaxel plus gemcitabine for resectable pancreatic cancer - the NEONAX trial (AIO-PAK-0313), a prospective, randomized, controlled, phase II study of the AIO pancreatic cancer group.BMC Cancer. 2018 Dec 29;18(1):1298. doi: 10.1186/s12885-018-5183-y.

Wittel UA, Lubgan D, Ghadimi M, Belyaev O, Uhl W, Bechstein WO, Grützmann R, Hohenberger WM, Schmid A, Jacobasch L, Croner RS, Reinacher-Schick A, Hopt UT, Pirkl A, Oettle H, Fietkau R, Golcher H. Consensus in determining the resectability of locally progressed pancreatic ductal adenocarcinoma - results of the Conko-007 multicenter trial. BMC Cancer. 2019 Oct 22;19(1):979.

Abstracts

V Kunzmann; H Algül; E Goekkurt; G M Siegler; U M Martens; D Waldschmidt; U Pelzer; E Hennes; M Fuchs; J Siveke; F Kullmann; S Boeck; T J Ettrich; P Ferenczy; R Keller; C-T Germer; H Stein; I Hartlapp; I Klein; V Heinemann. Conversion rate in locally advanced pancreatic cancer (LAPC) after nab-paclitaxel/gemcitabine- or FOLFIRINOX-based induction chemotherapy (NEOLAP): Final results of a multicenter randomised phase II AIO trial. Annals of Oncology, Volume 30, Issue Supplement_5, October 2019

W Uhl, T J Ettrich, A C Reinacher-Schick, H Algül, H Friess, M Kornmann, A Koenig, M Ghadimi, U A Wittel, E Gallmeier, K Wille, M Geissler, C G Schimanski, N Prasnikar, A Tannapfel, L Perkhofer, A W Berger, T Seufferlein. NEONAX trial: Neoadjuvant plus adjuvant or only adjuvant nab-paclitaxel plus gemcitabine for resectable pancreatic cancer, a phase II study of the AIO pancreatic cancer group (AIO-PAK-0313)—Safety interim analysis. DOI: 10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.4128. Journal of Clinical Oncology 37, no. 15_suppl (May 20, 2019) 4128-4128.